孟 盼，朱 青，趙洪慶，張秀麗，王宇紅*，楊 蕙，雷 昌

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007；3.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410006）

甘麥大棗湯對慢性應(yīng)激抑郁大鼠HPA軸及海馬顯微結(jié)構(gòu)的影響

孟 盼1，朱 青3，趙洪慶1，張秀麗1，王宇紅1*，楊 蕙2，雷 昌1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國家重點實驗室培育基地，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007；3.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410006）

目的 研究甘麥大棗湯對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠HPA軸及海馬顯微結(jié)構(gòu)的影響，探討其可能的抗抑郁機制。方法 將 SD 大鼠隨機分為 6 組：空白組、模型組、氟西汀組（5.4 mg/kg）、甘麥大棗湯高、中、低劑量組（3.84、1.92、0.96 g/kg），采用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激建立抑郁模型，于造模同時給藥，連續(xù)21 d。采用糖水消耗實驗和曠場測試檢測大鼠的抑郁樣行為，ELISA法檢測大鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)酮（CORT）的變化，HE染色觀察大鼠海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及齒狀回（DG）區(qū)的病理結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果 與空白組比較，抑郁模型組大鼠蔗糖偏食度及自主活動次數(shù)顯著下降（P＜0.01），血漿 CRH、ACTH、CORT 含量顯著上升（P＜0.01），海馬 CA1 區(qū)、CA3 區(qū)以及 DG 區(qū)神經(jīng)元均萎縮、缺失，損傷明顯；與模型組比較，甘麥大棗湯高劑量組大鼠蔗糖偏食度及活動次數(shù)均顯著提高（P＜0.01），血漿ACTH、CORT含量下降（P＜0.05），同時海馬各區(qū)神經(jīng)元損傷情況得到緩解。結(jié)論 甘麥大棗湯能顯著改善模型大鼠的抑郁樣行為，其作用可能與調(diào)節(jié)HPA軸高亢，保護(hù)海馬的損傷有關(guān)。

甘麥大棗湯；抑郁；慢性應(yīng)激；HPA軸；海馬；顯微結(jié)構(gòu)

抑郁癥是以顯著而持久的情緒低落或興趣喪失為主要癥狀的一種情感障礙。目前，抑郁癥的假說主要包括：神經(jīng)營養(yǎng)假說、單胺遞質(zhì)假說、細(xì)胞因子假說、應(yīng)激假說、受體假說等[1-2]。但以上傳統(tǒng)假說遠(yuǎn)不能解釋抑郁癥的發(fā)生和抗抑郁治療作用機理，現(xiàn)有較為公認(rèn)的認(rèn)識可總結(jié)為：在環(huán)境與遺傳因素的相互作用下，造成以下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）為主的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的功能障礙，導(dǎo)致出現(xiàn)包括神經(jīng)元再生障礙、神經(jīng)營養(yǎng)低下和神經(jīng)損傷在內(nèi)的海馬神經(jīng)元病理性改變，這是抑郁癥發(fā)生的重要神經(jīng)生物學(xué)機制[3]。

目前，西藥中的抗抑郁藥大多具有毒副作用較大、抗抑郁譜窄、易復(fù)發(fā)、藥價與依賴性高等特點；中醫(yī)藥治療抑郁癥立足于整體調(diào)節(jié)，具有療效好、副作用小、適合長期服用及安全可靠等優(yōu)點。甘麥大棗湯為漢代張仲景《金匱要略》的有效名方，臨床常使用甘麥大棗湯加味治療抑郁癥，能夠有效地緩解和改善患者抑郁癥狀。為了能夠更好的探明甘麥大棗湯的抗抑郁功效及其機制，本實驗去除加味藥物的影響因素，實驗方藥以炙甘草、小麥、大棗組成，采用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激抑郁模型，觀察甘麥大棗湯對抑郁模型大鼠行為活動、HPA軸經(jīng)典指標(biāo)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)酮（CORT）及海馬 CA1、CA3、齒狀回（DG）區(qū)神經(jīng)元的影響，研究其抗抑郁的作用機制。

1 材料

1.1 實驗動物

雄性成年SD大鼠48只，180～220 g，購自湖南斯萊克動物有限公司，實驗動物合格證：43004700015571。大鼠購入后先適應(yīng)性喂養(yǎng)3 d，實驗期間大鼠均在室溫（25±1） ℃、相對濕度（50±5）%環(huán)境下喂養(yǎng)。

1.2 藥物

甘麥大棗湯由炙甘草、小麥、大棗組成，藥材均購自湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，根據(jù)人臨床用量折算出大鼠等效劑量，高、中、低劑量分別為等效劑量的 4 倍、2 倍、1 倍， 分別為 3.84、1.92、0.96 g/kg；氟西汀購自禮來蘇州制藥有限公司，批號為0722A，給藥劑量為 5.4 mg/kg。

1.3 試劑與儀器

CRH、ACTH、CORT試劑盒均購自R&D公司；TS-12A生物組織自動脫水機、BM-Ⅷ生物組織包埋機購自湖北孝感市宏業(yè)醫(yī)用儀器有限公司；DH-250型電熱恒溫培養(yǎng)箱購自北京市科偉永興儀器有限公司；HM340E生物組織切片機購自美國THERMO SCIENTIFI公司；Smart-3.0開野視頻跟蹤系統(tǒng)購自西班牙Panlab公司。

2 方法

2.1 分組及干預(yù)

48只大鼠隨機分為6組，即空白組，模型組，氟西汀組（5.4 mg/kg），甘麥大棗湯高、中、低劑量組（3.84，1.92，0.96 g/kg），每組 8 只。 造模同時灌胃給藥，每日 1 次（8：30-9：00），連續(xù) 21 d，空白組、模型組則給予等體積的蒸餾水。

2.2 造模

采用慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激聯(lián)合孤養(yǎng)建立抑郁大鼠模型[4]，應(yīng)激方法包括冰水浴4 min、禁食或禁水24 h、50 V電擊3 min、傾籠24 h、噪音4 h、光照或黑暗24 h、潮濕墊料24 h、夾尾1 min，每天采用1～2種刺激，同種刺激不連續(xù)出現(xiàn)，軀體應(yīng)激每周限一次（電擊、夾尾），共21 d，期間動物均孤籠飼養(yǎng)。

2.3 糖水消耗實驗

各組大鼠末次給藥后，進(jìn)行行為學(xué)檢測。每組大鼠單籠飼養(yǎng)，給予兩個水瓶，一個裝1%蔗糖水，一個裝蒸餾水，禁水12 h后，測定大鼠（18：00至次日9：00期間）1%蔗糖水?dāng)z入量。

2.4 曠場測試

糖水消耗實驗結(jié)束后，將大鼠放入長寬高分別為80 cm、80 cm、40 cm的黑色敞箱中，敞箱底面平均劃分為25個小方格。實驗前1 h將待測大鼠放入測試房間，測試期間關(guān)閉房間燈光，將大鼠從敞箱中央放入，觀察并記錄大鼠4 min內(nèi)水平運動格數(shù)以及垂直豎立次數(shù)，計算總和。

2.5 ELISA 檢測 CRH、ACTH、CORT 的含量

行為學(xué)檢測結(jié)束后，水合氯醛麻醉大鼠，腹主動脈取血，離心，取血漿，留待檢測HPA軸內(nèi)分泌相關(guān)指標(biāo)。往預(yù)先包被CRH、ACTH、CORT抗體的微孔中，依次加入標(biāo)本、標(biāo)準(zhǔn)品、HRP標(biāo)記的檢測抗體，經(jīng)過溫育并徹底洗滌。用底物TMB顯色，TMB在過氧化物酶的催化下轉(zhuǎn)化成藍(lán)色，并在酸的作用下轉(zhuǎn)化成最終的黃色。顏色的深淺與血漿中各物質(zhì)的含量呈正相關(guān)。用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定光密度值。

2.6 海馬 CA1、CA3、DG 區(qū) HE 染色觀察

各組大鼠取血后，繼續(xù)取腦組織，并固定于4%甲醛溶液中過夜，常規(guī)石蠟包埋，切片，薄片用二甲苯和各級乙醇切片脫蠟水洗，洗完后用蘇木素染色5 min，蒸餾水沖洗至干凈，經(jīng)鹽酸乙醇分化和自來水浸泡后置伊紅液中2 min，純酒精脫水，二甲苯使之變透明，用加拿大樹膠封固，置于顯微鏡下觀察。

2.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)，所有計量資料以“±s”表示，采用 One-way-ANOVA 檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 甘麥大棗湯對抑郁模型大鼠行為學(xué)的影響

與空白組比較，模型組大鼠蔗糖偏食度與活動次數(shù)均顯著降低（P＜0.01）。在給予高劑量甘麥大棗湯干預(yù)后，模型大鼠的蔗糖偏食度與活動次數(shù)均顯著回升（P＜0.01）。此外，中劑量甘麥大棗湯能提高模型大鼠的蔗糖偏食度（P＜0.05）。 結(jié)果見表 1。

3.2 甘麥大棗湯對抑郁模型大鼠血漿CRH、ACTH、CORT的影響

表1甘麥大棗湯對抑郁模型大鼠行為學(xué)的影響 (±s,n=8)

表1甘麥大棗湯對抑郁模型大鼠行為學(xué)的影響 (±s,n=8)

注：與空白組比較：**P＜0.01；與模型組比較：＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

組別空白組模型組氟西汀組甘麥大棗湯高劑量組甘麥大棗湯中劑量組甘麥大棗湯低劑量組F值P值蔗糖水消耗量（g）138.1±4.7 79.5±8.3**117.6±5.8＃＃114.4±4.9＃＃105.6±8.4＃92.2±4.9 26.3 0.000自主活動次數(shù)（次）48.7±10.7 11.2±3.4**36.9±9.0＃＃28.1±9.9＃＃17.7±8.7 14.3±4.9 30.3 0.000

與空白組比較，模型組大鼠血漿CRH、ACTH、CORT 水平均顯著升高（P＜0.01 或 P＜0.05）。 與模型組比較，甘麥大棗湯高劑量組大鼠血漿CORT和ACTH 水平顯著降低（P＜0.05），但 CRH 變化無顯著性差異（P＞0.05）。

表2各組大鼠血漿CORT、ACTH、CRH含量變化(±s,n=8,ng/L)

表2各組大鼠血漿CORT、ACTH、CRH含量變化(±s,n=8,ng/L)

注：與空白組比較：*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較：＃P＜0.05。

組別空白組模型組氟西汀組甘麥大棗湯高劑量組甘麥大棗湯中劑量組甘麥大棗湯低劑量組F值P值CRH 19.4±2.7 30.3±1.7*22.2±2.0＃24.9±2.3 28.7±2.4 29.6±2.8 7.410 0.025 ACTH 42.2±6.4 66.8±5.2*49.9±1.8＃50.7±1.4＃57.3±2.3 61.2±1.9 6.522 0.028 CORT 243.1±17.5 293.4±13.8**268.7±11.2＃274.1±9.5＃284.3±17.6 290.3±12.8 15.312 0.004

3.3 甘麥大棗湯對抑郁模型大鼠海馬病理結(jié)構(gòu)的影響

3.3.1 對抑郁模型大鼠海馬CA1區(qū)的影響 正常大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞形態(tài)規(guī)則，細(xì)胞間隙正常，排列整齊致密，可見2-3層細(xì)胞，核仁清晰。與空白組比較，模型組大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元萎縮，排列疏松，部分細(xì)胞呈空泡狀，且存在細(xì)胞核固縮。與模型組比較，甘麥大棗湯高劑量和氟西汀組大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的大小、數(shù)量及膠質(zhì)細(xì)胞均增加，細(xì)胞間隙較模型對照組改善明顯。結(jié)果見圖1。

3.3.2 對抑郁模型大鼠海馬CA3區(qū)的影響 正常大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元排列整齊，細(xì)胞呈橢圓狀，染色質(zhì)分布均勻，核膜完整，核仁清晰。與空白組比較，模型組大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元排列雜亂，細(xì)胞間隙增大，細(xì)胞核固縮，胞漿濃縮深染，可見變性壞死神經(jīng)元。甘麥大棗湯高劑量、氟西汀組大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元排列整齊，大部分神經(jīng)元細(xì)胞核、膜結(jié)構(gòu)較清楚，神經(jīng)元損傷程度明顯減輕，中劑量甘麥大棗湯可輕度改善或緩解CA3區(qū)神經(jīng)元的變性和壞死。結(jié)果見圖2。

圖1各組大鼠海馬CA1區(qū)病理染色結(jié)果（HE×400）

圖2各組大鼠海馬CA3區(qū)病理染色結(jié)果（HE×400）

圖3各組大鼠海馬DG區(qū)病理染色結(jié)果（HE×400）

3.3.3 對抑郁模型大鼠海馬DG區(qū)的影響 正常大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)元排列規(guī)則，細(xì)胞呈顆粒形，染色質(zhì)分布均勻。模型組大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)元丟失，排列稀疏，染色質(zhì)分布不均。與模型組比較，甘麥大棗湯高劑量組及氟西汀組大鼠海馬DG區(qū)新生神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量增加，排列相對有序。結(jié)果見圖3。

4 討論

慢性應(yīng)激是抑郁癥的重要誘發(fā)因素，目前，慢性不可預(yù)見性溫和應(yīng)激是國內(nèi)外慣用的模擬抑郁癥臨床發(fā)病特征的動物造模方法[5]。抑郁模型大鼠伴有精神萎靡，快感缺失，活動能力下降，學(xué)習(xí)記憶受損等特征，本實驗在建模21 d后，采用糖水消耗實驗和曠場測試測定大鼠的抑郁樣行為，結(jié)果顯示抑郁模型大鼠對蔗糖水偏好度下降，同時活動次數(shù)顯著下降，提示其快感缺失及活動能力下降，說明抑郁動物模型建立成功。給予甘麥大棗湯后，模型大鼠的蔗糖水偏好度及活動次數(shù)均上升，提示該復(fù)方具有良好的抗抑郁作用。

HPA軸是機體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵樞紐，對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用，其高亢是抑郁癥發(fā)生的重要危險因素。海馬具有調(diào)節(jié)情緒認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶的功能，其不僅是HPA軸的高位調(diào)節(jié)中樞，而且還是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵靶器官[6]。HPA軸功能亢進(jìn)導(dǎo)致體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量升高，進(jìn)而透過血腦屏障入腦，而海馬是腦中最易受糖皮質(zhì)激素攻擊的組織，當(dāng)海馬中皮質(zhì)醇含量異常升高時，可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，加速海馬萎縮和損傷，進(jìn)而誘發(fā)抑郁的產(chǎn)生[7]。同時，海馬的損傷會進(jìn)一步惡化神經(jīng)內(nèi)分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，加重HPA軸功能紊亂，造成惡性循環(huán)[8]，而HPA軸過度活化可導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生障礙[9-10]。

海馬齒狀回顆粒細(xì)胞下層（SGZ）的新生細(xì)胞通過短距離的遷移達(dá)到DG區(qū)的顆粒細(xì)胞層，其中存活的神經(jīng)元可延伸到CA3區(qū)錐體細(xì)胞層，形成突觸，并參與腦內(nèi)信息的傳遞及記憶的形成[11-12]。CA3區(qū)是海馬生理功能發(fā)揮最早的部位，也是對外來病理因素最為敏感的部位。慢性應(yīng)激使大鼠海馬CA1、CA3區(qū)錐體細(xì)胞損傷，并導(dǎo)致神經(jīng)元形態(tài)改變，神經(jīng)細(xì)胞大量丟失，學(xué)習(xí)記憶能力下降，海馬萎縮，最終產(chǎn)生抑郁情緒[13]。故而，準(zhǔn)確定位于海馬CA1、CA3、DG區(qū)對于研究抑郁癥海馬神經(jīng)元的損傷機制具有重要的科學(xué)價值。

本實驗采用“二區(qū)一回”為關(guān)鍵靶區(qū)域研究抑郁癥海馬神經(jīng)元損傷的病理機制及甘麥大棗湯的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，甘麥大棗湯能顯著降低抑郁模型大鼠血漿的CORT和ACTH含量，抑制HPA軸高亢，增加海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及DG區(qū)錐體及顆粒細(xì)胞層厚度，降低海馬神經(jīng)元的萎縮、核固縮。提示，甘麥大棗湯能有效改善抑郁模型大鼠的抑郁樣癥狀，其作用機制可能是通過降低HPA軸的高亢，減緩神經(jīng)元的損傷和丟失進(jìn)而有效保護(hù)海馬神經(jīng)元實現(xiàn)的。

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（本文編輯 楊 瑛）

Effects of Ganmai Dazao Decoction on the HPA axis and Microstructure of Hippocampal in Chronic Stress Depression Model Rats

MENG Pan1,ZHU Qing1,ZHAO Hongqing1,ZHANG Xiuli1,WANG Yuhong1*,YANG Hui2,LEI Chang1
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Training Bases of Hunan Key Laboratory of Chinese Materia Powder and Innovative Drugs Established by Provincial and Ministry,Changsha,Hunan 410208,China;2.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China;3.Hunan Provincial Tumor Hospital,Changsha,Hunan 410013,China)

Objective To study the effects of Ganmai Dazao decoction on the HPA axis and hippocampus microstructure in depressive rats induced by chronic stress,and to explore the possible mechanism of its antidepressive role.Methods SD rats were randomly divided into six groups：control group,model group,fluoxetine group (5.4 mg/kg),high,medium and low dose of Ganmai Dazao Tang group (3.84,1.92,0.96 g/kg).The model of depression was established by chronic unpredictable mild stress,administered simultaneously in modeling,which was administrated with medicines for 21 d.The depression-like behavior in rats was detected by sucrose consumption test and open-field test.The contents of corticotropin releasing hormone(CRH),adrenocorticotropic hormone(ACTH)and corticosterone(CORT)in plasma were detected by ELISA.HE staining was to disclose pathological changes of hippocampal CA1 structure,CA3 region and dentate gyrus(DG)inrats.Results Compared with control group,sucrose partial eclipse and locomotor activity in rats decreased significantly in model group(P＜0.01),and CRH,ACTH,CORT content in plasma had a significant increase(P＜0.01),neurons in hippocampal CA1,CA3 and DG region were atrophic or lost,the damage was obvious.Compared with model group,the partial eclipse of sucrose and locomotor activity in high dose of Ganmai Dazao decoction were significantly improved (P＜0.01),and the content of plasma ACTH and CORT decreased (P＜0.05).Meanwhile,the hippocampal neuronal injury in model group had been alleviated.Conclusion Ganmai Dazao decoction could obviously improve depressive behavior in depressive rats,which might be associated with the regulation of hyperactivity in HPA axis,and reduction of hippocampal damage.

Ganmai Dazao decoction;depression;chronic stress;HPA axis;hippocampus;microstructure

R285.5；R749

A

doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2017.06.001

2016-09-27

國家自然科學(xué)基金青年項目（81403387）;湖南省教育廳一般項目（14C0862）;湖南中醫(yī)藥大學(xué)校級青年基金（99820001-147）;中醫(yī)內(nèi)科學(xué)省部共建教育部重點實驗室開放基金（ZYNK201503）。

孟 盼，女，在讀博士研究生，助教，主要從事神經(jīng)精神疾病的機制研究。

* 王宇紅，女，研究員，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：wyh107@126.com。

本文引用：孟 盼，朱 青，趙洪慶，張秀麗，王宇紅，楊 蕙，雷 昌.甘麥大棗湯對慢性應(yīng)激抑郁大鼠HPA軸及海馬顯微結(jié)構(gòu)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017,37（6）：581-585.