朱立成

【摘要】 目的：探討較大劑量N-乙酰半胱氨酸對慢阻肺急性加重（AECOPD）合并肺動脈高壓（PAH）患者血中氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。方法：將60例慢阻肺急性加重合并肺動脈高壓患者按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，對照組常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上采用大劑量N-乙酰半胱氨酸。治療組及對照組均給藥2周后評價療效，及治療前后血清中8-iso-PG、ET-1（血管內(nèi)皮素）的水平，對兩組治療前后FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD的指標(biāo)也做了相應(yīng)的比較。結(jié)果：臨床療效上治療組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對照組治療前血清中8-iso-PG、ET-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組血清中8-iso-PG、ET-1均明顯降低（P<0.05），兩組治療后的FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD均較治療前水平得到改善（P<0.05），且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：較大劑量N-乙酰半胱氨酸可能過改善慢阻肺急發(fā)合并肺動脈高壓患者的氧化應(yīng)激水平，抑制低氧誘導(dǎo)的肺動脈高壓及血管重塑情況，改善肺動脈壓力，8-iso-PG是一個較好的慢阻肺合并PAH氧化應(yīng)激評價指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 N-乙酰半胱氨酸； 慢性阻塞性肺疾??； 肺動脈高壓； 氧化應(yīng)激

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.17.011 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）17-0024-03

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸科常見的慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，使其經(jīng)濟負(fù)擔(dān)沉重[1]。據(jù)預(yù)測到2030年慢性阻塞性肺病將成為全球第三大首要死亡的原因[2]。COPD發(fā)病機制的一些環(huán)節(jié)仍不十分明確，氧化、抗氧化失衡理論日益受到重視，成為研究的關(guān)注熱點，8-iso-PG（8-異前列腺素）僅在氧化應(yīng)激水平升高時大量生成，是一種能夠準(zhǔn)確穩(wěn)定反映慢阻肺患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)的特異性標(biāo)記物[3]，肺血管重塑導(dǎo)致COPD患者肺動脈高壓（PAH），肺動脈內(nèi)皮損傷又是導(dǎo)致PAH血管重構(gòu)的重要機制之一，血管內(nèi)皮素在低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；動物試驗證明抑制氧化應(yīng)激能夠改善肺血管重塑或者阻止肺動脈高壓的發(fā)展[4-6]，本研究旨在探討大劑量N-乙酰半胱氨酸對慢阻肺合并肺動脈高壓患者血中氧化應(yīng)激指標(biāo)8-iso-PG及血管內(nèi)皮素ET-1的影響如何，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年12月-2016年5月筆者所在醫(yī)院呼吸科住院慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）合并PAH（肺動脈高壓）患者60例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[1]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）制定；年齡18～85歲；肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7] 2009年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）指南，肺動脈壓力水平以心超檢查中的PASP值分四組：正常PAH組：PASP<35 mm Hg；

輕度PAH組：35 mm Hg≤PASP<50 mm Hg；中度PAH組：50 mm Hg≤PASP<70 mm Hg；重度PAH組：PASP≥70 mm Hg。排除合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的心血管疾病、肝腎疾病、精神異常者、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病、孕婦、哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者。采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各

30例，其中治療組30例，男21例、女9例，年齡52～82歲，平均（72.87±7.31）歲，病程4～16年，平均（8.12±3.12）年；對照組30例，男22例，女8例，年齡53～81歲，平均（73.02±6.93）歲，病程3～15年，平均（7.92±2.86）年。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有入選患者均按文獻(xiàn)[1]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》，并按照衛(wèi)生部慢性阻塞性肺疾病臨床路徑管理方案給予吸氧、抗生素使用、抗炎解痙平喘、止咳化痰及糾正酸堿水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療之外，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用較大劑量乙酰半胱氨酸泡騰片（富露施）600 mg/次，3次/d口服；對照組僅給予常規(guī)治療，不給予乙酰半胱氨酸泡騰片。療程：14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 一般性觀察項目 記錄患者年齡、性別等基本信息資料，治療前后常規(guī)檢查如血常規(guī)、肝腎功能、CRP、CRPH、PCT、凝血功能、pro-BNP化驗指標(biāo)，血氣分析指標(biāo)，如氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）測定，行胸部CT、心電圖檢查，肺功能指標(biāo)如一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），心超，6 min步行距離測定（6MWD）等輔助檢查。

1.3.2 8-iso-PG、ET-1的測定 取清晨空腹肘靜脈血3 ml，室溫靜置1 h后2000 r/min離心15 min，吸取血清于Ependof管中，-80 ℃冰箱保存待測。采用ELISA法測定血清中8-iso-PG和血管內(nèi)皮素ET-1濃度。所有標(biāo)本嚴(yán)格按照ELISA 試劑盒說明書測定方法操作。

1.3.3 心臟彩超的測定 采用彩色多普勒心超機測定三尖瓣最大返流速度（V），據(jù)簡化伯努利公式肺動脈收縮壓（PASP）=4V2+右心房壓。右心房增大時PASP=4V2+10，右心房正常時PASP=4V2+5。

1.4 呼吸困難程度測定

采用文獻(xiàn)[8]英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸困難量表分5個等級：0級無明顯呼吸困難（劇烈活動除外）；Ⅰ級快走或上緩坡時有氣短；Ⅱ級由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸；Ⅲ級在平地上步行或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸100 m；Ⅳ級明顯呼吸困難而不能離開房屋或者換衣服時氣短。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

（1）顯效：肺動脈高壓降低≥15%，PaO2無下降，呼吸困難評分由原級別達(dá)0級或下降2個等級；（2）有效：肺動脈高壓降低5%～14%，PaO2無明顯下降，呼吸困難評分由原級別下降1個等級；（3）無效：肺動脈高壓下<5%或上升，PaO2下降，呼吸困難評分等級無改變或反而提高?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組顯效16例，有效11例，無效3例，總有效率90.0%；對照組臨床顯效14例，有效10例，無效6例，總有效率80.0%。治療組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血清中8-iso-PG、ET-1水平比較

兩組治療前血清中8-iso-PG、ET-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組血清中8-iso-PG、ET-1水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后FEV1、FVC、PASP的比較

兩組治療前FEV1、FVC、PASP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后兩組的FEV1、FVC、PASP均較治療前得到改善（P<0.05），且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對照組（P<0.05），見表3。

2.4 兩組治療前后6MWD、PO2、PCO2的比較

兩組治療前PO2、PCO2、6MWD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后兩組的PO2、PCO2、6MWD均較治療前水平上升得到改善（P<0.05），且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對照組（P<0.05），見表4。

2.5 不良反應(yīng)

兩組均未見血、大小便常規(guī)及心電圖、肝、腎功能檢查結(jié)果明顯異常，未發(fā)生特殊不良反應(yīng)。

3 討論

氧化應(yīng)激是COPD重要的發(fā)病機制，多種類型肺動脈高壓中也都存在著氧化應(yīng)激狀態(tài)[9]，與肺血管重塑、肺血管調(diào)節(jié)失常均相關(guān)[3，10]，伴隨著氧化應(yīng)激的增加，ROS相應(yīng)增加激活相關(guān)炎癥細(xì)胞，巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞損傷或平滑肌細(xì)胞增殖，這些影響最終可能形成氣流限制、氣道狹窄和血管重建，最終形成PH的發(fā)生發(fā)展[11]。Demarco等[4]做了氧化應(yīng)激的動物模型，發(fā)現(xiàn)抑制氧化應(yīng)激可以控制肺動脈高壓的發(fā)展。8-iso-PG僅在氧化應(yīng)激加重時大量生成，與肺動脈高壓的發(fā)病機制相關(guān)，肺血管重塑又可導(dǎo)致COPD肺動脈高壓，血漿內(nèi)皮素水平與肺動脈高壓呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激又是低壓缺氧性肺動脈高壓及血管重塑的重要機制之一[5]。在選擇治療藥物方面，N-乙酰半胱氨酸（NAC）隨著其在臨床中越來越廣泛的使用和研究，不僅具有溶解痰液作用，還有較強的抗氧化特性和細(xì)胞保護作用，動物試驗中能降低缺氧后大鼠平均肺動脈壓及右心室收縮壓及改善肺血管重塑[5]，利用新生羊PAH模型，Teng等[6]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸可有效降低羊肺動脈高壓內(nèi)皮細(xì)胞凋亡數(shù)量，故理論上N-乙酰半胱氨酸有可能干預(yù)慢阻肺急性發(fā)作合并肺動脈高壓患者的肺動脈壓水平。

本研究中表明經(jīng)乙酰半胱氨酸泡騰片治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組各治療前血清中8-iso-PG、ET-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組血清中8-iso-PG、ET-1均明顯降低（P<0.05），治療后相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善。兩組治療后的FEV1、FVC、PASP、PO2、PCO2、6MWD也均得到有效改善，且治療組的改善結(jié)果要優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)合以上結(jié)果筆者認(rèn)為8-異前列腺素可作為AECOPD合并PAH病情程度的監(jiān)測及治療評估的生物標(biāo)志物，N-乙酰半胱氨酸泡騰片可以改善患者8-iso-PG、ET-1水平，表明可以通過AECOPD合并PAH患者氧化應(yīng)激水平，從而控制或改善患者的肺血管重構(gòu)指標(biāo)，從而改善此類患者肺動脈壓高壓的進(jìn)展，似乎提示且劑量大效果更佳，目前乙酰半胱氨酸泡騰片已廣泛應(yīng)用于臨床，具有高效而安全的特點，本試驗中經(jīng)乙酰半胱氨酸泡騰片治療期間未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的肝腎功能損害等不良反應(yīng)。由于樣本量偏小對此還需進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗證，氧化應(yīng)激在低壓缺氧性肺動脈高壓中的作用倍受關(guān)注，但其分子機制仍未完全明了，有待進(jìn)一步研究。

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