鄭春暖，蘇海燕，吳文喬，沈洪武

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院病理科，福建漳州363000)

肺淋巴管肌瘤病并雙腎、腹膜后多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤一例

鄭春暖，蘇海燕，吳文喬，沈洪武

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院病理科，福建漳州363000)

淋巴管肌瘤病；多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤；發(fā)病機制；病理診斷

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM)是一種相對罕見、病因不明、持續(xù)發(fā)展的彌漫性肺間質(zhì)疾病。散發(fā)的LAM發(fā)病率大約為總?cè)丝诘陌偃f分之一，但在遺傳性疾病結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)的女性患者中，PLAM的發(fā)病率很高(26%～39%)[1]。目前認為PLAM與血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明細胞糖瘤(CCST)等同屬于血管周上皮樣細胞分化的腫瘤(PEComa)——一組在組織學(xué)和免疫表型上具有血管周上皮樣細胞特征的間葉性腫瘤[2]，并且在分子遺傳學(xué)上與TSC1、TSC2基因的雜合性丟失有密切相關(guān)性。肺淋巴管肌瘤病起病隱匿，進展緩慢，臨床上容易誤診、漏診，延誤疾病的診治?，F(xiàn)報道1例肺淋巴管肌瘤病合并雙腎、腹膜后多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤病例及復(fù)習(xí)文獻，提高對該病的認識。

1 病例簡介

患者女性，49歲，因“活動后氣喘4年余，加劇伴咳嗽、咳痰3 d”為主訴于2013年2月14日入院。既往有反復(fù)多次“肺大皰破裂致氣胸史”，1992年住我院診斷“右腎錯構(gòu)瘤”，行右腎切除術(shù)，術(shù)后病理證實為右腎血管平滑肌脂肪瘤；2000年住我院行雙側(cè)肺大皰切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為肺大皰；無口服避孕藥史，無皮膚色素沉著及鯊革斑，無類似家族史。此次入院影像學(xué)檢查：胸部CT示雙肺彌漫分布大小不等的囊腔，疑肺淋巴管肌瘤病(圖1)。雙腎CT平掃+增強示左中腹巨大腫瘤；左腎占位，考慮血管平滑肌脂肪瘤；右腎術(shù)后缺如。腹部MRI示左腎中極異常信號影，考慮血管平滑肌脂肪瘤；左中腹占位：考慮惡性腫瘤，來源于腹膜后(圖2)。實驗室肺功能檢查：重度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能重度減退。緣于該患者此次入院臨床病史特點及影像學(xué)資料均懷疑肺淋巴管肌瘤病，且病情較重，肺功能差，不適宜重新肺活檢，應(yīng)臨床醫(yī)生要求將其既往2000年住院“雙側(cè)肺大皰切除”送檢的肺組織HE切片重新審閱，石蠟包埋組織重新切片行免疫組化染色：平滑肌肌動蛋白(SMA)、結(jié)蛋白(Desmin)、波形蛋白(Vimentin)、黑色素瘤抗體(HMB45)、神經(jīng)特異性蛋白(S-100)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、淋巴管內(nèi)皮細胞特異性抗體(D2-40)；重新鏡下詳細觀察發(fā)現(xiàn)肺組織內(nèi)多發(fā)擴張的囊腫，囊壁為增生的短梭形平滑肌樣細胞呈小簇狀或小巢狀分布，或沿血管、淋巴管和細支氣管分布；部分區(qū)域梭形細胞呈小結(jié)節(jié)狀增生，細胞形態(tài)溫和，核分裂像罕見(圖3)。免疫組化染色結(jié)果顯示增生的平滑肌樣細胞表達SMA、Vimentin、HMB45、ER、PR，淋巴管內(nèi)皮細胞表達D2-40(圖4～圖8)。結(jié)合患者臨床病史、肺部影像學(xué)特點，符合肺淋巴管肌瘤病診斷。重新審閱1992年送檢的右腎切除標本HE切片為經(jīng)典的血管平滑肌脂肪瘤。該患者經(jīng)內(nèi)科對癥治療，肺功能相對穩(wěn)定后，轉(zhuǎn)外科行“左側(cè)中上腹部腹膜后腫瘤切除術(shù)”，術(shù)中見橫結(jié)腸系膜根部后腹膜腫塊，大小12.0 cm×10.0 cm×7.0 cm，腫瘤與周圍組織界限尚清楚，位于腹主動脈左側(cè)，部分包繞腹主動脈；左腎中極腫塊，大小3.7 cm×2.0 cm×1.7 cm，左腎病灶暫未予處理。手術(shù)送檢標本常規(guī)固定、制片及免疫組化染色。術(shù)后送檢腹膜后腫物大體標本為：橢圓形腫物一個，大小12.0 cm×10.0 cm×7.0 cm，實性，質(zhì)軟，魚肉狀，灶性出血、壞死，界限尚清楚。鏡下觀察腫瘤組織由脂肪、血管和平滑肌樣細胞三種成分混合組成，以平滑肌樣細胞成分為主；部分區(qū)域瘤細胞胞漿透亮，核有輕度異型性，圍繞血管分布，局灶出血、壞死，核分裂數(shù)1～3個/50 HPF(圖9)。免疫組化染色結(jié)果顯示瘤細胞表達SMA、Vimentin、HMB45，P53弱表達，增殖指數(shù)Ki67熱點區(qū)約10%表達(圖10、圖11)。病理診斷腹膜后腎外血管平滑肌脂肪瘤。結(jié)合患者影像、病史資料及病理標本檢查，診斷肺淋巴管肌瘤病合并雙腎、腹膜后多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤。術(shù)后隨訪3年，患者一般情況穩(wěn)定；長期口服雌激素拮抗劑治療，呼吸困難癥狀部分緩解，腹膜后腫物切除后復(fù)查未復(fù)發(fā)。

圖1CT示肺的淋巴管肌瘤病影像學(xué)呈“馬蜂窩”改變；圖2腹部MRI示腹膜后腫塊；圖3肺淋巴管肌瘤病HE形態(tài)（×200）；圖4淋巴管肌瘤細胞SMA陽性（×200）

圖5 淋巴管肌瘤細胞HMB45陽性(×400)；圖6淋巴管肌瘤細胞ER陽性(×400)；圖7肺淋巴管肌瘤細胞PR陽性(×400)；圖8淋巴管內(nèi)皮細胞D2-40陽性(×200)

圖9 腹膜后血管平滑肌脂肪瘤HE形態(tài)(×100；a，瘤細胞經(jīng)典形態(tài)；b，病灶出血、壞死);圖10腹膜后血管平滑肌脂肪瘤SMA陽性（×200）；圖11腹膜后血管平滑肌脂肪瘤HMB45陽性（×200）

2 討論

肺的淋巴管肌瘤病(PLAM)是一種相對罕見的疾病，通常為散發(fā)性，幾乎均發(fā)生于女性[3]，尤其是生育期婦女。①臨床特點主要有進行性呼吸困難、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性氣胸、胸痛、乳糜胸等[4]；近1/2的患者以自發(fā)性氣胸為首發(fā)癥狀，部分患者合并腎的血管平滑肌脂肪瘤[5]。影像檢查CT顯示肺部的囊性病變，呈特征性蜂窩狀。實驗室檢查肺功能有阻塞性通氣障礙及彌散功能障礙；血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-D水平升高[6]。②病理學(xué)特點：肺的淋巴管肌瘤病早期病變?nèi)菀妆缓鲆?。顯微鏡下表現(xiàn)為短梭形的平滑肌樣細胞圍繞囊腫邊緣呈簇狀或巢狀增生，或沿血管淋巴管和細支氣管周圍彌漫侵襲性生長，進展期呈結(jié)節(jié)狀增生，可混雜有數(shù)量不等的結(jié)締組織[7]；LAM細胞核無異型性，核分裂像罕見。免疫組化染色顯示有ER、PR、HMB45、Melan-A、SMA的表達；免疫電鏡提示LAM細胞漿內(nèi)有I期或II期的前黑素體。③發(fā)病機制：腎的血管平滑肌脂肪瘤和肺淋巴管肌瘤病常伴發(fā)結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)。TSC是一種常染色體顯性遺傳病，與TSC1、TSC2基因突變有關(guān)；TSC1和TSC2是兩個腫瘤抑制因子，TSC的發(fā)生是由于腫瘤抑制因子發(fā)生了經(jīng)典的“二次打擊論”，導(dǎo)致TSC1或TSC2完全缺失，從而導(dǎo)致絲/蘇氨酸蛋白激酶(mTOR1)活化的失調(diào)節(jié)，因此導(dǎo)致PEComa在內(nèi)腫瘤的發(fā)生。TSC和LAM均可發(fā)生TSC1或TSC2基因突變，但一般認為，LAM并非遺傳性疾病，基因突變?yōu)轶w細胞突變。另外，肺的LAM幾乎均發(fā)生于育齡期婦女，病理免疫組化檢測LAM細胞表達ER、PR，提示LAM除與TSC基因突變有關(guān)外，與性別及雌孕激素的作用有密切相關(guān)性[7-8]。④鑒別診斷：肺淋巴管肌瘤病須與肺間質(zhì)纖維化、肺氣腫、支氣管哮喘、特發(fā)性氣胸、肺原發(fā)性平滑肌瘤、轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤鑒別，性別、年齡及影像檢查等臨床資料和免疫組化檢查有助于鑒別診斷。腎及腹膜后血管平滑肌脂肪瘤需與腎癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤及胃腸道間質(zhì)瘤等鑒別。⑤治療及預(yù)后：對于肺的LAM，目前尚缺乏有效的治療方法。免疫組化顯示LAM細胞表達雌激素及孕激素受體，臨床研究證明抗雌激素治療有一定的療效，但存在爭議[9]；本例患者經(jīng)拮抗雌激素治療3年，呼吸困難癥狀部分緩解，病情相對穩(wěn)定。近年來分子研究顯示LAM、AML等PEComa家族與TSC發(fā)病存在共同的TSC1/TSC2基因突變，致使TSC1/TSC2復(fù)合體功能喪失，mTOR活性增強，啟動了細胞異常增生的信號通路途徑；研究顯示西羅莫司能夠特異性的抑制mTORC1活性，對于PEComa家族及TSC治療有效；其他藥物如辛伐他汀、羥氯喹對LAM治療可能有一定作用，有待多中心臨床研究進一步論證[10]。LAM呈慢性進展性病程，多數(shù)患者可存活10年以上，最終死于肺功能衰竭；對于晚期患者，可選擇肺移植手術(shù)，但仍有復(fù)發(fā)可能[11]。提高臨床對肺淋巴管肌瘤病的認識，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)以期控制、延緩病情發(fā)展；期待有更多、更深入的研究，對肺淋巴管肌瘤病的治療取得突破性進展。

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R563

D

1003—6350（2017）11—1878—03

2016-10-12)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.057

鄭春暖。E-mail：zhengchunnuan@sina.com