林輝，周飛虎

（1.中國人民解放軍第180醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建泉州362000；2.中國人民解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100853）

·短篇報道·

ECMO聯(lián)合CBP治療院內(nèi)尿路感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌致多器官功能衰竭一例

林輝1，周飛虎2

（1.中國人民解放軍第180醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建泉州362000；2.中國人民解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100853）

體外膜肺氧合；尿路感染；耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌(KPN)是常見的革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌，正常人的呼吸道和腸道常有寄生，是重要的條件致病菌，也是社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的重要致病菌，可引起下呼吸道、消化道、泌尿道、血液、手術(shù)切口、顱內(nèi)、皮膚軟組織等感染[1]。自碳青霉烯類抗生素上市以來，因其對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，因而碳青霉烯類抗生素是當(dāng)時治療肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌感染的最為有效的抗生素。然而，隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的大量使用，各地陸續(xù)出現(xiàn)了碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)感染的病例?，F(xiàn)報道解放軍總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科筆者參與搶救成功的1例因院內(nèi)尿路感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌導(dǎo)致多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)病例，并進(jìn)行討論。

1 臨床資料

患者男，51歲，農(nóng)民，既往體健，因“車禍致頸部疼痛，四肢無力1周”入院?；颊呷朐?周前被車撞傷致頸部疼痛，四肢無力、麻木，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行激素沖擊、頸部牽引、留置導(dǎo)尿治療，于2016年8月20日入我院骨科就診，入院查體：體溫：36.5℃，脈搏：78次/min，呼吸：18次/min，血壓：132/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，末梢血氧飽和度98%，神志清楚，頸項部壓痛，胸骨柄以下皮膚感覺減退，胸廓無畸形，胸骨無叩痛，腹式呼吸，雙肺未聞及濕性啰音，導(dǎo)尿管在位，尿液澄清?；顒樱侯i椎主動活動受限。四肢主動活動受限。四肢肌張力未見明顯異常。入院時輔助檢查：頸椎CT及MRI示：C4椎體骨折，C4～5不穩(wěn)，C4椎體平面脊髓損傷，C6～7棘突骨折。胸部CT未見異常。入院診斷：(1)頸椎骨折伴頸髓損傷；(2)不完全截癱。入院后行術(shù)前準(zhǔn)備，擇期頸椎手術(shù)。入院后次日患者發(fā)熱，最高體溫38.5℃，熱型不規(guī)則，尿管尿液澄清，血常規(guī)：白細(xì)胞8.57×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78%，血小板計數(shù)220× 109/L，尿常規(guī)正常，降鈣素原0.3μg/mL，不考慮感染引起發(fā)熱。于8月25日行頸椎后路C4椎體次全切、椎間盤切除，人工納米骨植入、鋼板螺絲釘內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后仍發(fā)熱，最高體溫38.3℃。9月1日手術(shù)切口甲級愈合順利拆線，復(fù)查胸片正常。9月2日出現(xiàn)尿管內(nèi)尿液渾濁，查尿常規(guī)尿白細(xì)胞1 493/μL，尿紅細(xì)胞55.7/μL，考慮尿路感染，給予頭孢曲松靜滴抗感染，9月3日出現(xiàn)咳嗽、咳白色稀痰，送檢痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)?；颊呷园l(fā)熱，9月7日最高體溫38.7℃，當(dāng)日血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)均回報為肺炎克雷伯菌，藥敏一致，對三代頭孢耐藥(MIC值≥64)、亞胺培南耐藥(MIC值≥16)，僅對復(fù)方新諾明敏感，具體藥敏結(jié)果見表1。9月7日復(fù)查胸片提示右肺中、下葉斑片影。9月7日下午出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降，查體：體溫36.5℃，脈搏111次/min，呼吸40次/min，血壓95/60 mmHg，末梢血氧飽和度78%～94%，腹式呼吸；急查血氣分析：pH 7.46，氧分壓：68.2 mmHg，二氧化碳分壓25.9 mmHg，剩余堿-4.7 mmHg，血乳酸2.6 mmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞5.28×109/L，中性粒細(xì)胞百分比95%，血紅蛋白98 g/L，血小板41×109/L，N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)813 pg/mL，肌鈣蛋白T 0.018 ng/mL，肌紅蛋白76.1 ng/mL。

表1 肺炎克雷伯菌藥敏實驗結(jié)果

2 治療與轉(zhuǎn)歸

立即給予氣管插管后轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療，給予呼吸機輔助呼吸、升血壓、抗感染(復(fù)方新諾明片、注射用替加環(huán)素)、連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)等治療，纖支鏡吸痰，脈搏指示連續(xù)心排量監(jiān)測(PiCCO)提示高排低阻型休克?；颊呙咳漳蛄繙p少，復(fù)查胸片提示肺部斑片影進(jìn)行性加重，左肺也出現(xiàn)斑片影，血壓需要去甲腎上腺素聯(lián)合多巴胺維持。9月10～11日血液、痰液、尿液培養(yǎng)又回報均為肺炎克雷伯菌，與之前的藥敏結(jié)果均一致?；颊哐鹾现笖?shù)逐漸惡化，在呼吸機給予純氧吸入下最低氧合指數(shù)為52 mmHg，9月12日復(fù)查胸片提示“白肺”并右側(cè)氣胸(見圖1)。血NT-proBNP升高至3 032μg/L、血膽固醇降至1.50 mmol/L、血小板降低至26×109/L，血乳酸升高至10.3 mmol/L，給予積極提高血小板含量，增強免疫力，清除炎性介質(zhì)，并行體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、右側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，每日纖支鏡吸痰，動脈血乳酸漸下降，升壓藥物用量逐漸減少并撤離，ECMO治療20 d后撤除，復(fù)查胸片提示“白肺”明顯好轉(zhuǎn)(見圖2)，尿量恢復(fù)，血小板回升，為拔除導(dǎo)尿管，行恥骨上膀胱穿刺造瘺術(shù)，并轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)學(xué)科康復(fù)治療。

圖1 胸片提示“白肺”并右側(cè)氣胸（ECMO治療前）

圖2 胸片提示“白肺”明顯好轉(zhuǎn)，右側(cè)氣胸消失(ECMO治療20 d后)

3 討論

近些年來，醫(yī)院感染中肺炎克雷伯菌導(dǎo)致的血流感染不斷出現(xiàn)，患者常死于感染性休克或急性呼吸衰竭[2]。臨床上，人們常使用第三、四代頭孢菌素、碳青霉烯類及氟喹諾酮類藥物等來治療肺炎克雷伯菌感染，但隨著這些藥物被廣泛使用，肺炎克雷伯菌對上述抗菌素的耐藥性逐年增加。2014年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告顯示全國肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素的耐藥率為36.9%，各地區(qū)肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素耐藥率范圍為14.8%～54.6%[3]。其耐藥機制主要與肺炎克雷伯菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和頭孢菌素水解酶(AmpC)有關(guān)。因此，碳青霉烯類抗生素成為治療耐第三、四代頭孢菌素的肺炎克雷伯菌感染的最后一道防線。但耐藥率監(jiān)測顯示全國肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率正逐年上升，至2014年已經(jīng)接近40%[4]。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)主要是通過產(chǎn)生一種質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯酶(KPC酶)，該酶能水解碳青霉烯類藥物而產(chǎn)生耐藥，而且KPC酶能水解幾乎所有的β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯類藥物[5]。產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌在ICU和普通病房均可被檢出。治療CRKP感染的措施非常有限，雖然有報道稱部分分離株對頭霉素類及頭孢吡肟敏感，MIC值接近但尚未突破藥敏折點，但事實上無論是廣譜頭孢菌素或是碳青霉烯類抗生素都不能有效治療產(chǎn)KPC酶的細(xì)菌引起的全身性感染[6]。我國《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》提出：治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌時，可使用替加環(huán)素，但針對該藥的療效，目前國內(nèi)尚未有大樣本的臨床試驗加以證實。替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素類抗生素，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌具有廣譜抗菌活性。一項研究顯示替加環(huán)素在體外對產(chǎn)KPC酶和金屬酶的腸桿菌科細(xì)菌具有100%的抗菌活性[7]，但已有該治療方案失敗的案例出現(xiàn)[8]。多重耐藥甚至泛耐藥的CRKP感染是導(dǎo)致治療失敗和患者死亡的重要原因。目前治療CRKP感染尚缺少療效確切的治療藥物，尤其嚴(yán)重的是在未來數(shù)年內(nèi)，新型抗菌藥物從研發(fā)到投入臨床使用的周期延長。因此，針對CRKP感染患者的抗生素使用，目前國內(nèi)基本上無藥可用，如何治療CRKP感染患者成為臨床的一大難題。

長期以來，對于頸髓損傷患者，我們更關(guān)注患者的肺部感染的預(yù)防，但尿路感染的預(yù)防也需要引起我們的足夠重視。據(jù)美國疾控中心(CDC)的數(shù)據(jù)，留置導(dǎo)尿管的患者10%～30%可引起尿路感染，導(dǎo)尿管留置時間越長，尿路感染發(fā)生的概率將越大，其中1%～4%的患者可引起血流感染。該例患者入院第2天即出現(xiàn)發(fā)熱，頸髓損傷后發(fā)熱與體溫調(diào)節(jié)功能、發(fā)汗功能受損有關(guān)，因為患者血象、降鈣素原不高，尿常規(guī)正常，胸部CT未見感染征象，因此不考慮感染引起發(fā)熱。最早出現(xiàn)感染征象的為9月2日出現(xiàn)導(dǎo)尿管內(nèi)尿液渾濁，此時患者已留置導(dǎo)尿管20 d，有報道稱泌尿道感染病例中留置尿管＞14 d感染發(fā)生率為100%[9]，患者尿常規(guī)進(jìn)一步證實出現(xiàn)尿路感染，因此考慮尿路感染進(jìn)一步引起了血流感染，導(dǎo)致多器官功能衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，故減少尿管留置時間是減少尿路感染的重要措施。但對于頸髓損傷患者，留置導(dǎo)尿十分常見，如何預(yù)防尿路感染發(fā)生，通過早期行恥骨上膀胱穿刺造瘺術(shù)，從而使患者及早脫離尿管留置，可能對預(yù)防尿路感染有益，這還需要大樣本的臨床研究。

雖然患者早期使用僅存的兩種敏感抗生素復(fù)方新諾明片和注射用替加環(huán)素抗感染，但復(fù)方新諾明為片劑，不利于嚴(yán)重感染的控制，而替加環(huán)素血濃度及尿濃度低，治療血流感染及尿路感染效果欠佳，NT-proBNP水平升高、膽固醇及血小板水平降低，提示患者感染嚴(yán)重，死亡風(fēng)險大[10]。得益于及時行ECMO治療使患者心肺得到充分休息，以及行CBP治療清除炎性介質(zhì)，患者才轉(zhuǎn)危為安。

通過該病例，我們更清晰地認(rèn)識到有效的感染預(yù)防控制措施和嚴(yán)格的抗生素管理才能有效防止CRKP進(jìn)一步流行。當(dāng)抗生素對CRKP作用不佳的時候，ECMO聯(lián)合CBP將是這類重癥感染最有力的反擊。

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R378.99+6

D

1003—6350（2017）11—1874—03

2016-12-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.055

林輝。E-mail：bigb93@sohu.com