陳曉華，龔惠莉，邱曉平(.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院藥房，上海0000；.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院呼吸科，上海0000；.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，上海0000)

唑來(lái)膦酸聯(lián)合吉西他濱治療非小細(xì)胞肺癌療效觀察

陳曉華1，龔惠莉2，邱曉平3(1.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院藥房，上海200030；2.上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院呼吸科，上海200030；3.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，上海200030)

目的觀察唑來(lái)膦酸聯(lián)合吉西他濱治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床效果。方法選擇上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院2015年1月至2016年3月收治的92例預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月的NSCLC患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組46例，對(duì)照組患者接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療GP方案，觀察組患者在此基礎(chǔ)上給予唑來(lái)膦酸治療，3周為一個(gè)周期，共治療3個(gè)周期。治療前、治療3個(gè)周期后評(píng)價(jià)患者疼痛緩解情況、健康狀況、骨轉(zhuǎn)移灶療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療后觀察組和對(duì)照組患者的NRS評(píng)分分別為(3.32±0.84)分和(4.92±1.13)分，均明顯低于各組治療前的(6.03±1.26)分和(6.12±1.54)分，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)；治療后觀察組和對(duì)照組患者的Karnofsky評(píng)分分別為(71.29±12.47)分和(65.82±11.29)分，均明顯高于各組治療前的(54.07±9.46)分和(53.22±10.84)分，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)；觀察組患者的治療總有效率為60.87%，明顯高于對(duì)照組的26.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)；兩組患者的不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論唑來(lái)膦酸與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生協(xié)同作用，治療NSCLC療效顯著，安全性好。

唑來(lái)膦酸；吉西他濱；非小細(xì)胞肺癌；協(xié)同作用

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，特別是我國(guó)近年來(lái)肺癌的發(fā)病率迅速增加，成為城市人口惡性腫瘤死亡原因之首[1]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見(jiàn)的類型，占80%～85%[2]，晚期NSCLC患者中大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)頑固性疼痛、病理性骨折等，而骨性疼痛的根本原因是原發(fā)癌骨轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[3]。目前非小細(xì)胞肺癌治療的方法主要是以鉑類為基礎(chǔ)進(jìn)行聯(lián)合化療[4]，雖然目前尚不能治愈，但減輕癥狀，減少并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量是治療的主要方向。唑來(lái)膦酸是目前作用最強(qiáng)的第三代雙膦酸鹽類藥物，對(duì)緩解骨性疼痛，改善癌癥骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥方面作用良好[5]，本文旨在探討唑來(lái)膦酸聯(lián)合吉西他濱治療NSCLC的協(xié)同作用，并觀察其治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院2015年1月至2016年3月92例預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組各46例，對(duì)照組中男性31例，女性15例；年齡40～72歲，平均(58.9±10.5)歲。觀察組中男性32例，女性14例；年齡41～75歲，平均(59.5±11.4)歲。兩組患者的年齡、性別等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①確診為NSCLC，且經(jīng)骨掃描、X線、CT等檢查證實(shí)伴骨轉(zhuǎn)移患者；②Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥50分，并伴有相應(yīng)部位骨痛，部分患者伴有肢體或軀體活動(dòng)障礙；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④肝、腎功能、血常規(guī)、心電圖無(wú)明顯異常者。

1.3 治療方法對(duì)照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)一線化療GP方案，即1 000 mg/m2吉西他濱(浙江豪森制藥)加入0.9%生理鹽水中靜滴30～60 min，第1天、第8天，25 mg/m2順鉑第1天～第3天靜滴(配合水化)，每3周為一個(gè)周期，共治療3個(gè)周期；觀察組患者先給予4 mg唑來(lái)膦酸+100 mL生理鹽水靜脈滴注15 min，1周后給予GP方案治療3個(gè)周期，治療方法同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法治療前、3個(gè)周期后采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分評(píng)價(jià)患者健康狀態(tài)[6]，采用國(guó)際通用的數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表(NRS)評(píng)價(jià)患者疼痛情況[7]。0分：無(wú)痛；1～3分：輕度疼痛；4～6分：中度疼痛；≥7分：重度疼痛。同時(shí)記錄治療期間不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移灶療效。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO骨轉(zhuǎn)移灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：原有轉(zhuǎn)移灶消失或完全鈣化持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：成骨性病灶密度降低，溶骨性病灶部分鈣化或縮小，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(NC)：病灶無(wú)明顯變化；進(jìn)展(PD)：骨轉(zhuǎn)移灶體積增大或出現(xiàn)新病灶[8]。有效率=CR+PR。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P?0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的疼痛和健康狀態(tài)比較兩組患者治療前的NRS評(píng)分、Karnofsky評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者治療后的NRS評(píng)分均低于治療前，Karnofsky評(píng)分高于治療前，且觀察組的NRS評(píng)分較對(duì)照組更低，Karnofsky評(píng)分較對(duì)照組更高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的NRS和Karnofsky評(píng)分比較(x-±s)

2.2 兩組患者的骨轉(zhuǎn)移灶療效比較觀察組患者的治療總有效率為60.87%，明顯高于對(duì)照組的26.09%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.874，P?0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的骨轉(zhuǎn)移灶療效比較(例)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較對(duì)照組發(fā)生Ⅲ度以上脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、皮疹等不良反應(yīng)9例，發(fā)生率為19.57%；觀察組發(fā)生Ⅲ度以上脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、皮疹等不良反應(yīng)10例，發(fā)生率為21.74%，另有1例出現(xiàn)低熱、肌肉酸痛，1例一過(guò)性骨痛加重，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.728，P=0.302)。

3 討論

吉西他濱是廣譜抗腫瘤活性藥物，作為新一代胞嘧啶核苷衍生物已在各器官腫瘤的治療中廣泛應(yīng)用，單藥和與鉑類聯(lián)合治療NSCLC對(duì)肺癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均有效，能延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量。但骨骼是癌癥最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一。肺癌患者中約有50%擴(kuò)散至骨骼，晚期肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高。NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移灶約75%以上呈溶骨性，僅少數(shù)骨轉(zhuǎn)移灶為成骨性。唑來(lái)膦酸是目前作用最強(qiáng)的第三代雙膦酸鹽類藥物，含氮雜環(huán)雙膦酸鹽，藥理作用是通過(guò)結(jié)合骨內(nèi)羥基磷灰石，吸附于骨小梁表面并形成保護(hù)膜，發(fā)生抑制骨鈣釋放，抗骨吸收作用。唑來(lái)膦酸與骨有高度的親和力，使用后可優(yōu)先被轉(zhuǎn)運(yùn)到骨吸收或形成加速部位，沉積于骨表面可抑制破骨細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，對(duì)多種癌細(xì)胞引起的骨轉(zhuǎn)移有效。同時(shí)唑來(lái)膦酸抑制破骨細(xì)胞前列腺素和釋放和合成，緩解骨性疼痛；而且研究還發(fā)現(xiàn)，唑來(lái)膦酸還具有直接的抗腫瘤作用，可抑制肺腺癌細(xì)胞A549生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組和對(duì)照組患者的NRS評(píng)分均明顯低于各組治療前評(píng)分，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)；治療后觀察組和對(duì)照組患者的Karnofsky評(píng)分均明顯高于各組治療前評(píng)分，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)。說(shuō)明吉西他濱與鉑類聯(lián)合，吉西他濱與唑來(lái)膦酸聯(lián)合均可緩解疼痛，提高健康狀態(tài)。但觀察組治療后NRS評(píng)分降低幅度明顯大于對(duì)照組，Karnofsky評(píng)分升高幅度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明在吉西他濱與唑來(lái)膦酸聯(lián)合在緩解疼痛，提高患者健康狀態(tài)方面作用更加明顯。兩組骨轉(zhuǎn)移灶療效評(píng)價(jià)顯示，觀察組患者的治療總有效率為60.87%，明顯高于對(duì)照組的26.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P?0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果相符，說(shuō)明吉西他濱與唑來(lái)膦酸聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用，從而大大提高了NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移灶療效。

吉西他濱可影響癌細(xì)胞S周期向G2/M期的轉(zhuǎn)變，從而將肺癌細(xì)胞阻滯在S期，減少G2/M期癌細(xì)胞數(shù)目，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。唑來(lái)膦酸可將肺癌細(xì)胞阻滯于G0/G1期，減少S期、G2/M期癌細(xì)胞數(shù)目，阻礙細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)行。兩種藥物的作用機(jī)制均是通過(guò)干擾肺癌細(xì)胞DNA的合成來(lái)達(dá)到減少癌細(xì)胞數(shù)目，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。兩種藥物聯(lián)合時(shí)，唑來(lái)膦酸將肺癌細(xì)胞阻滯于G0/G1期，阻礙細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)行，使癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性增加，因此可明顯增強(qiáng)其抑制作用，從而使骨轉(zhuǎn)移灶療效有大幅度提高。

綜上所述，唑來(lái)膦酸與吉西他濱聯(lián)合治療NSCLC在緩解疼痛、提高患者健康狀態(tài)和骨轉(zhuǎn)移灶療效方面作用明顯，說(shuō)明兩者可能有協(xié)同作用，而且唑來(lái)膦酸臨床使用毒副作用小，可推薦臨床推廣應(yīng)用。

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Collaborative action research of azole phosphonic acid and gemcitabine for the treatment of non-small cell lung cancer.

CHEN Xiao-hua1,GONG Hui-li2,QIU Xiao-ping3.
1.Pharmacy,the Pulmonary Hospital of Pudong New Area, Shanghai 200030,CHINA;2.Department of Respiratory,the Pulmonary Hospital of Pudong New Area,Shanghai 200030, CHINA;3.Department of Oncology,the People's Hospital of Pudong New Area Shanghai,Shanghai 200030,CHINA

ObjectiveTo observe the curative effect of azole phosphonic acid combined with gemcitabine in the treatment of non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsA total of 92 cases of NSCLC patients with an expected survival of more than 3 months,who admitted to the Pulmonary Hospital of Pudong New Area from January 2015 to March 2016,were selected and divided into the two groups by using random number table,with 46 cases in each group. The control group patients

standard first-line chemotherapy GP,and the observation group was treated with azole phosphonic acid on the basis of the control group's treatment.Three weeks for one treatment course,all the patients were treated for three courses.The pain relief,health,bone metastases curative effect and adverse reactions of the pa-tients before and after the three courses were evaluated.ResultsAfter the treatment,the numeric rating scale(NRS) scores of the observation group and the control group were respectively(3.32±0.84)and(4.92±1.13),which were significantly lower than(6.03±1.26)and(6.12±1.54)before the treatment;After the treatment,the NRS score of the observation group was significantly lower than the control group(P?0.05).After the treatment,the Karnofsky scores of the observation group and the control group were respectively(71.29±12.47)and(65.82±11.29),which were significantly higher than(54.07±9.46)and(53.22±10.84)of before the treatment,and the observation group is significantly higher than the control group(P?0.05).The total effective rate of treatment in the observation group was 60.87%,which was significantly higher than 26.09%in the control group(P?0.05).There was no significant difference between the two groups in adverse reactions(P＞0.05).ConclusionThe combined application of azole phosphonic acid and gemcitabine may have significant synergistic effect on the treatment of NSCLC with obvious therapeutic effect and good safety.

Azole phosphonic acid;Gemcitabine;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Synergistic effect

R734.2

A

1003—6350（2017）11—1744—03

2016-11-09)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.11.008

陳曉華。E-mail：fkyyyjk@163.com