袁小闖 韋 星 楊帥凱 王炳浩 蘇魏巍 楊偉民 滕軍放

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

肌萎縮側(cè)索硬化合并垂體腺瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁小闖 韋 星 楊帥凱 王炳浩 蘇魏巍 楊偉民 滕軍放△

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

目的 通過1例肌萎縮側(cè)索硬化合并垂體腺瘤病例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討其發(fā)病的病理機(jī)制，以便找到針對病因的治療方法。方法 分析我院收治的1例肌萎縮側(cè)索硬化合并垂體腺瘤病例資料并查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)。 結(jié)果 肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機(jī)制可能與胰島素樣生長因子1有關(guān)。 結(jié)論 肌萎縮側(cè)索硬化的發(fā)病機(jī)制可能與胰島素樣生長因子1有關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步的研究。

肌萎縮側(cè)索硬化；垂體腺瘤；肢端肥大癥；胰島素樣生長因子1

肌萎縮側(cè)索硬化是嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有嚴(yán)重的致殘和致命性。主要累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)及椎體束。國外報(bào)道的一些罕見病例中，高胰島素血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀旁腺功能亢進(jìn)伴隨著一些肌萎縮側(cè)索硬化相似的癥狀和體征。 但肌萎縮側(cè)索硬化合并垂體腺瘤國內(nèi)外報(bào)道很少，研究其相關(guān)機(jī)制不是十分明確?，F(xiàn)報(bào)道我院收治的1例肌萎縮側(cè)索硬化合并垂體腺瘤的患者，歸納其行垂體腺瘤術(shù)及口服溴隱亭藥物治療前后的臨床變化，分析其潛在病理機(jī)制，提高對疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者男性，42歲，主因“四肢無力6個(gè)月余”于2015-12-12收住我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力、僵硬，上下樓梯時(shí)明顯，生活可基本自理。4個(gè)月前患者自覺左上肢無力，雙下肢無力較前加重，并自覺有“肉跳感”，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭頸部磁共振提示“頭部磁共振未見異常，頸椎間盤突出”?？紤]“頸椎病”，給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，癥狀未見減輕。2個(gè)月前患者可上4層樓梯，近2周患者僅可上2層樓梯即感覺肌肉無力、酸痛?；颊咦园l(fā)病來以來，偶有肢體近端肉跳感，肢體力弱無晨輕幕重現(xiàn)象，無明顯肢體麻木、胸腹部束帶感，無吞咽困難及尿便障礙?；颊叱錾l(fā)育快于健康同齡兒，既往高血壓2 a，未規(guī)律服用降壓藥物；糖尿病4月，未正規(guī)治療。父母非近親結(jié)婚，有1姐1弟1妹2子均體健。入院體檢：血壓 147/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肢端肥大癥體貌，心肺腹檢查未見明顯異常。意識(shí)清楚，語言流利，高級(jí)皮質(zhì)功能正常。眼瞼無下垂，眼球運(yùn)動(dòng)充分，雙側(cè)鼻唇溝對稱，舌肌未見萎縮，余腦神經(jīng)檢查未見明顯異常。雙上臂及雙手掌大小魚際肌萎縮，左上肢肌力Ⅳ級(jí)，右上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，四肢肌張力痙攣性增高，雙上肢腱反射增強(qiáng)(+++)，雙下肢腱反射亢進(jìn)(++++)，踝陣攣陽性，雙側(cè)巴賓斯基征陽性。四肢深淺感覺檢查未見明顯異常。共濟(jì)失調(diào)檢查未見明顯異常。入院生化檢查示：血常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、甲狀腺功能及抗體、抗核抗體均未見明顯異常。胰島素樣生長因子1：948 ng/mL↑(101～267 ng/mL)，促黃體生成素、促卵泡激素、雌二醇未見異常，睪酮：1.58 ng/mL↓(1.75～7.81 ng/mL)，泌乳素：18.97 ng/mL↑(2.64～13.13 ng/mL)。肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害，可見束顫電位和正銳波，病變涉及頸胸腰骶段運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。頸髓磁共振未見明顯異常，頭部垂體薄層掃描示鞍區(qū)占位性病變，考慮垂體瘤。頭DTI示雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束、雙側(cè)內(nèi)側(cè)丘系延髓段稀疏，額葉層面少量纖維束中斷。見圖1。依據(jù)E1 Escorial 會(huì)議制定的ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)及Airlie House ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為：(1)肌萎縮側(cè)索硬化；(2)垂體瘤；(3)高血壓1級(jí)低危；(4)Ⅱ型糖尿病。患者于2016-01行垂體瘤γ刀手術(shù)及口服溴隱亭治療。2016-05因肢體無力癥狀加重再次我科住院，檢查：血壓 130/80 mmHg，肢端肥大癥體貌，心肺腹檢查未見明顯異常。意識(shí)清楚，語言流利，高級(jí)皮質(zhì)功能正常。眼瞼無下垂，眼球運(yùn)動(dòng)充分，雙側(cè)鼻唇溝對稱，舌肌未見萎縮，余腦神經(jīng)檢查未見明顯異常。雙上臂及雙手掌大小魚際肌萎縮，左上肢肌力Ⅳ-級(jí)，右上肢肌力Ⅳ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ-級(jí)，四肢肌張力減低，雙上肢腱反射增強(qiáng)(+++)，雙下肢腱反射亢進(jìn)(++++)，踝陣攣陽性，雙側(cè)巴賓斯基征陽性。四肢深淺感覺檢查未見明顯異常。共濟(jì)失調(diào)檢查未見明顯異常。復(fù)查肌電圖仍符合廣泛神經(jīng)元性損害。

圖1 A：垂體占位磁共振T1低信號(hào)； B：垂體占位磁共振T2高信號(hào)； C、D頭部DTI示皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)腦干束稀疏、部分中斷

2 討論

肌萎縮側(cè)索硬化是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中最常見的一種類型，于1830年由Bell首次對該病患者臨床表現(xiàn)做過描述，1896年法國神經(jīng)病學(xué)家Charcot對該病的臨床及病理做了明晰的闡述。該病病程短(3～5 a)，致殘致死率高，60%在起病3 a內(nèi)死亡[1]。本病主要累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)及椎體束。

病因及發(fā)病機(jī)制不明，暴露于毒素和重金屬、病毒感染、DNA修復(fù)機(jī)制缺陷、免疫系統(tǒng)功能紊亂、代謝異常和內(nèi)分泌功能紊亂是潛在因素。國外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，5%～10%的肌萎縮側(cè)索硬化患者具有家族遺傳性，成人型主要為常染色體顯性遺傳，青年型為常染色體顯性或隱性遺傳。約25%突變致病基因中為編碼銅鋅超氧化物歧化酶的基因，定位于21號(hào)染色體長臂21q22.1-22.2，目前已發(fā)現(xiàn)至少160種突變，近年有證據(jù)顯示基因突變產(chǎn)生毒性蛋白從多方面影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能[2]。目前發(fā)現(xiàn)一種青少年起病的常染色體隱性遺傳家族性肌萎縮側(cè)索硬化患者是由編碼alsin蛋白的基因突變導(dǎo)致。發(fā)現(xiàn)的另一種常染色體隱性遺傳家族性肌萎縮側(cè)索硬化與senataxin基因突變有關(guān)。然而，在大多數(shù)散發(fā)性的肌萎縮側(cè)索硬化患者，未發(fā)現(xiàn)與遺傳因素有十分明確的關(guān)系。有證據(jù)表明，肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病可能有免疫機(jī)制參與，外周血及腦脊液可以檢測出抗神經(jīng)元結(jié)構(gòu)組分抗體，腦脊液中抗體水平高于血清，用患者血清對神經(jīng)元培養(yǎng)有毒害作用。尸檢發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化患者的脊髓及大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)有大量的星型細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞，血管周圍和運(yùn)動(dòng)前腳可見T淋巴細(xì)胞浸潤。也有報(bào)告表明，肌萎縮側(cè)索硬化與中毒因素有關(guān)，曾有報(bào)告表明重金屬中毒患者并發(fā)有脊髓性和根性運(yùn)動(dòng)癥狀的報(bào)告。但無直接證據(jù)表明重金屬中毒可直接導(dǎo)致本病。肌萎縮側(cè)索硬化的主要病理表現(xiàn)為腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)的神經(jīng)元細(xì)胞及脊髓前角細(xì)胞缺失，頸椎的大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞變性早期顯著出現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元顯示軸突變性、脫髓鞘、軸突側(cè)支形成，大的髓鞘纖維不成比例的缺失。

肌萎縮側(cè)索硬化大部分在50歲后起病，30歲前發(fā)病較少見，男性發(fā)病率高于女性一倍，起病較為隱匿，進(jìn)展緩慢，早期以遠(yuǎn)端肢體無力起病，手指活動(dòng)無力笨拙，不能完成精細(xì)動(dòng)作，之后發(fā)現(xiàn)手部肌肉萎縮，如大小魚際肌、蚓狀肌、骨間肌等萎縮，并逐漸向前臂、上臂、肩部肌群發(fā)展，表現(xiàn)為無力、萎縮及肌束顫動(dòng)。體征早期表現(xiàn)為肌無力和肌萎縮，遠(yuǎn)端重于近端，腱反射可異?？哼M(jìn)，病理征陽性，上肢腱反射減弱或消失提示頸膨大前腳細(xì)胞嚴(yán)重受損。括約肌障礙比較少見，可出現(xiàn)呼吸機(jī)受累，長期臥床，呼吸困難，咳嗽無力，死于肺部感染。有些病例可合并癡呆出現(xiàn)[3]，但無意識(shí)障礙。具有家族遺傳性的患者起病早，生存期短。

肌萎縮側(cè)索硬化的診斷必須具有臨床、電生理或神經(jīng)病理下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)，排除可以解釋臨床和電生理特征的其他疾病。主要與頸椎型頸椎病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、平山病、脊髓型肌萎縮癥、脊髓空洞癥、良性肌束震顫、多發(fā)性硬化、包涵體肌炎、脊髓腫瘤等鑒別診斷。臨床確診的肌萎縮側(cè)索硬化要確定腦、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū)中的3個(gè)區(qū)域存在上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害臨床證據(jù)。肌電圖表現(xiàn)為肌肉放松時(shí)的廣泛纖顫電位及正銳波，以及束顫電位和主動(dòng)收縮時(shí)的電位時(shí)限增寬、波幅增大。

該例患者肌肉萎縮，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，錐體束征陽性，肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害，頭部DTI成像示皮質(zhì)脊髓束稀疏，符合原始和修訂EL Escoliar ciriteria 臨床確診肌萎縮性側(cè)索硬化癥的標(biāo)準(zhǔn)?；颊哳^部垂體高分辨率磁共振示垂體占位、垂體腺瘤，及患者有肢端肥大癥的體征，符合垂體腺瘤的診斷。本例病例是ALS患者合并垂體瘤，在藥物溴隱亭及放射治療垂體瘤后，患者肢體的肌張力增高的癥狀有所緩解，肌無力及肌萎縮癥狀較治療前加重。其病理機(jī)制可能與垂體分泌的某種物質(zhì)有關(guān)。查閱國內(nèi)外的文獻(xiàn)，報(bào)道ALS合并內(nèi)分泌疾病的病例不是很多。國外報(bào)道的一些罕見病例中，高胰島素血癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)伴隨著一些ALS相似的癥狀。此外，有很多研究者注意到ALS患者中胰島功能存在障礙。2007年雅典Evangelia Kararizou報(bào)道1例診斷為ALS的患者合并有垂體腺瘤的患者在接受溴隱亭治療3個(gè)月后患者的ALS癥狀有所緩解[4]。也有一些患者并發(fā)惡性腫瘤，在腫瘤好轉(zhuǎn)時(shí)ALS的癥狀亦有緩解。2010年Mondok等[5]報(bào)道1例垂體微腺瘤合并ALS的患者在垂體瘤切除術(shù)后病情快速進(jìn)展，最后死于呼吸衰竭。推測病情的進(jìn)展加速與胰島素樣生長因子1有關(guān)。胰島素樣生長因子1是一種可作用于多種組織和器官的多向蛋白，可提高神經(jīng)細(xì)胞生長存活率，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞生長，已應(yīng)用于生長發(fā)育不良、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病等的治療。目前對于胰島素樣生長因子1和ALS的關(guān)系研究還不是十分明確。緱元沖等[6]認(rèn)為胰島素樣生長因子1治療ALS的體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)效果顯著。近年來有些研究認(rèn)為血清和腦脊液中的胰島素樣生長因子1水平不成線性先關(guān)，考慮與血腦屏障有關(guān)系。Bilic等[7]研究35例運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者和40例健康者比較腦脊液中胰島素樣生長因子1的含量，發(fā)現(xiàn)患有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元者胰島素樣生長因子1含量明顯減少。胰島素樣生長因子1治療ALS的效果臨床試驗(yàn)做的較少，缺少大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照研究。應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對ALS發(fā)病機(jī)制的研究，以便找到新的藥物作用靶點(diǎn)，改善疾病的預(yù)后。

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(收稿2016-11-02)

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1673-5110(2017)05-0142-03

△通訊作者：滕軍放，男，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)二醫(yī)學(xué)部主任，神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)主任，E-mail：13838210077@163.com