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        慢性腎病患者腎小球?yàn)V過率評估方程診斷價值Meta分析

        2017-06-27 06:57:01馬清光李慧敏楊葉怡徐剛
        關(guān)鍵詞:腎小球均值異質(zhì)性

        馬清光,李慧敏,楊葉怡,徐剛

        (上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海寶山200444)

        慢性腎病患者腎小球?yàn)V過率評估方程診斷價值Meta分析

        馬清光,李慧敏,楊葉怡,徐剛

        (上海市寶山區(qū)大場醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海寶山200444)

        目的采用Meta分析方法評價eGFR方程對評估慢性腎病腎小球?yàn)V過率的診斷價值。方法計算機(jī)檢索The Cochrane Libray(2015年第1期)MEDLINE、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù),查找有關(guān)慢性腎病患者eGFR方程診斷價值的研究,檢索時限均為建庫至2016年6月。兩位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價質(zhì)量后,采用RevMan 5.2軟件、Meta-Disc軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入22個研究觀察對象,共納入6348例CKD患者。Meta分析結(jié)果顯示:不同eGFR方程與參考方法rGFR的測定結(jié)果具有較好的相關(guān)性,CysC-GFR方程GFR均值比參考方法低[MD=-2.59,95%CI(-5.22,0.04),P=0.05]。CKD-EPI(Cr-GFR)方程GFR均值與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.49,95%CI(-1.22,2. 20),P=0.57]。MDRD方程GFR均值與參考方法差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=--3.68,95%CI(-9.87,2.51),P=0.24]。C-G方程GFR均值比參考方法偏高[MD=2.20,95%CI(0.47,3.93),P=0.01]。CKD-EPI(Cr-CysC)方程GFR均值比參考方法偏低[MD=-3.95,95%CI(-5.79,-2.10),P<0.0001]。從MDRD方程亞組分析看,GFR60-89ml/min、GFR30-59ml/min,CKD分期GFR實(shí)際評估效應(yīng)最好,GFR>90ml/min,出現(xiàn)高值區(qū)低估現(xiàn)象。結(jié)論eGFR方程與參考方法測定rGFR具有良好的相關(guān)性,eGFR方程CKDEPI(Cr-GFR)、MDRD與參考方法GFR平均水平無差異,但是不同CKD分期eGFR評估水平有偏倚。鑒于eGFR方程評估參數(shù)不統(tǒng)一,異質(zhì)性較大,尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

        慢性腎病;腎小球?yàn)V過率;肌酐;胱抑素C

        腎小球?yàn)V過率(GFR)是早期反映腎臟功能,評價CKD進(jìn)展速度的重要指標(biāo)。菊粉清除率及放射性核素是測定GFR的金標(biāo)準(zhǔn),操作繁瑣臨床并不適用。臨床通過血肌酐(Cr)、胱抑素C(CysC)等內(nèi)源性標(biāo)志物和年齡、性別等指標(biāo)來估算GFR(eGFR)。國外學(xué)者先后開發(fā)多種基于肌酐、胱抑素C的GFR評估方程,諸如Cockcroft-Gault(C-G)方程[1],簡化MDRD方程[2],基于胱抑素C的eGFR方程[3,4],聯(lián)合Scr、CysC的eGFR方程[5]等。2002年美國腎臟病基金會(NKF)編寫的腎臟病/透析的臨床實(shí)踐指南(KDOQI)[5]和全球腎臟疾病預(yù)后改善組織(KDIGO)2012臨床應(yīng)用指南[6]推薦用于評估成人GFR,并指導(dǎo)CKD的診斷和治療。由于在估算GFR應(yīng)用逐步受到關(guān)注[7,8],eGFR方程種類較多,各家研究結(jié)果不盡一致,本研究檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)eGFR方程研究做Meta分析,為eGFR方程研究更好應(yīng)用臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 文獻(xiàn)檢索檢索方法:計算機(jī)檢索The Cochrane Libray(2015年第1期)MEDLINE、PubMed、EM-base、CBM、CNKI、WanFang Data,查找有關(guān)慢性腎病患者eGFR評估方程診斷價值的研究,檢索時限均為建庫至2016年6月。中文檢索主題詞為:1半胱氨酸蛋白酶抑制劑C,2胱抑素C,3腎小球?yàn)V過率,4腎臟疾病,5腎損傷,6評估、7估測等。英文檢索詞為:1 cystatin C,2 Creatinne,3 Glomerular filtration rate,4 Estinating GFR,5 Kidney disease。中文主題詞檢索策略:#1 or#2 and#3 and#4 or #5,并追加中文標(biāo)題:#6 or#7。英文檢索策略:#1 or#2 and#3 ro#4 or#5。首先查找半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、肌酐、eGFR檢測對腎小球?yàn)V過率的診斷性研究文獻(xiàn),閱讀摘要、全文,按評價標(biāo)準(zhǔn)逐項(xiàng)分析,選擇有金標(biāo)準(zhǔn)對照,eGFR試驗(yàn)評估的診斷研究。

        1.2 研究類型研究類型:論著,語種限定為中、英文。納入標(biāo)準(zhǔn):以eGFR方程評估CKD患者GFR診斷性試驗(yàn)文獻(xiàn),有GFR檢測的金標(biāo)準(zhǔn)方法。觀察指標(biāo)有GFR均值水平、相關(guān)性、敏感度、特異度,或四格表數(shù)據(jù)等統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):非CKD患者,非Scr、CysC、eGFR檢測的診斷性試驗(yàn)文獻(xiàn);無GFR檢測的金標(biāo)準(zhǔn)方法,無相關(guān)統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)等。

        1.3 GFR檢測金標(biāo)準(zhǔn)外源性菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)或碘拉鹽(125I-iothalamate)、99m锝-二乙烯三胺戊乙酸(99mTc-DTPA)、51Cr-EDTA清除率。

        1.4 資料提取由兩位研究者按納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),并按設(shè)計好的資料提取表提取資料,最后交叉核對提取情況,如遇分歧,通過討論協(xié)商解決。文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括:研究對象、研究地點(diǎn)、樣本量、參考方法、檢測方法、統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)等。

        1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價兩位研究者采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的診斷性研究系統(tǒng)評價納入研究質(zhì)量評價工具QUADAS14條,對納入研究進(jìn)行評價。

        1.6 Meta分析將eGFR方程評估研究的原始文獻(xiàn),按不同eGFR方程進(jìn)行分類,提取相關(guān)資料。采用RevMan 5.2軟件對不同eGFR方程GFR均值水平進(jìn)行Meta分析,各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),如各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.10,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。對能提取四格表數(shù)據(jù)的納入研究,采用SROC曲線分析,使用Meta-Disc軟件完成,計算合并SEN、SPE、AUC,所有結(jié)果均用95%CI表示。

        2 結(jié)果

        2.1 納入文獻(xiàn)特點(diǎn)及質(zhì)量評價檢索流程見圖1,共檢出eGFR相關(guān)文獻(xiàn)174篇,經(jīng)閱讀文題和摘要,初篩出22個研究基本符合納入標(biāo)準(zhǔn),其中英文16篇、中文6篇,分別來自9個國家。所有研究均為eGFR評估方程診斷GFR價值的診斷試驗(yàn),22個研究納入觀察對象6348例CKD患者。納入研究主要5種eGFR評估方程:CysC-GFR、CKDEPI(Cr-GFR)、MDRD、CG、CKD-EPI:Cr/CysC。GFR檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”方法:外源性菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)或碘拉鹽(125I-iothalamate)、99m锝-二乙烯三胺戊乙酸(99mTc-DTPA)、51Cr-EDTA清除率。CysC檢測方法是顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法(PETIA)、顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法(PENIA)。肌酐檢測方法是Jaffe法、酶法。研究中統(tǒng)計學(xué)分析指標(biāo),eGFR均值、30%、50%準(zhǔn)確度、相關(guān)性、特異性、敏感性、SROC曲線面積。22個eGFR評估方程納入研究基本特征,見表1。

        納入研究中腎小球?yàn)V過率評估方程:⑴CysCGFR方程:86.7/CysC-4.2;⑵CKD-EPI(Cr-GFR)方程:144×(Scr/0.7)-0.329×0.993年齡;⑶MDRD方程:186×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性);⑷C-G方程:(140-年齡)×體重/72×Scr×0.85(女性);⑸CKD-EPI(CysC-Scr)方程:169×Scr-0.608×CysC-0.63×年齡0.157×

        圖3 -1 CysC-GFR方程GFR均值的Meta分析

        圖3 -2 CKD-EPI(Cr-GFR)方程GFR均值的Meta分析

        圖3 -3 MDRD方程GFR均值的Meta分析

        圖3 -4 C-G方程GFR均值的Meta分析

        圖3 -5 CKD-EPI(CysC-Scr)方程GFR均值的Meta分析

        2.2.2 各eGFR方程相關(guān)系數(shù)r的Meta分析,heterogeneity、Z value 95%CI、r值95%CI分別是CysC-GFR方程:P=0.000,1.202(0.876-1.528),0.8343(0.7044-0.9101);CKD-EPI(Cr-GFR)方程:P=0.000,1.293(1.058-1.529),0.8599(0.7849-0.9103);MDRD方程:P=0.000,1.073(0.899-1.247),0.7906(0.7158-0.8474);C-G方程:P= 0.021,0.951(0.855-1.047),0.7403(0.6937-0.7806);CKD-EPI(CysC/Scr)方程:P=0.001,1.273(1.101-1.446),0.8546(0.8009-0.8949)。

        2.2.3MDRD方程GFR均值異質(zhì)性亞組分析,Heterogeneity,MD 95%CI,效應(yīng)P值分別是肌酐-苦味酸法:P<0.00001,I2=95%-5.34(-11.92,1.24) P=0.11;GFR-DTPA法:P<0.0009,I2=72%-2.83(-6.65,1.00)P=0.15;GFR>90ml/min:P<0.00001,I2= 93%-9.87(-26.15,6.40)P=0.23;GFR60-89ml/min:P<0.00001,I2=97%-2.52(-20.78,15.74)P=0.79;GFR30-59ml/min:P<0.00001,I2=91%-0.51(-13.12,12.10)P=0.94。結(jié)果表明,肌酐檢測方法及GFR檢測方法和CKD分期對異質(zhì)性影響不大,但對結(jié)局的總體效應(yīng)P值影響較大,有必要進(jìn)行CKD分期研究。

        2.2.4 MDRD方程、C-G方程陽性比率Meta分析,見圖4-(1-2)。ROC曲線特征,MDRD方程:Sen= 0.552,95%CI(0.517-0.586);Spe=0.744,95%CI (0.682-0.800);SROC曲線下面積=0.6643。CG方程:Sen=0.552,95%CI(0.517-0.586);Spe= 0.744,95%CI(0.682-0.800);SROC曲線下面積= 0.6179。

        圖4 -1 MDRD方程陽性比率Meta分析

        圖4 -2 C-G方程陽性比率Meta分析

        3 討論

        本研究以有代表性的五個eGFR方程:CysCGFR方程,CKD-EPI(Cr-GFR)方程,MDRD方程,C-G方程,CKD-EPI(Cr-CysC)方程做研究。eGFR估算方程適用性評估指標(biāo)尚不統(tǒng)一,GFR均值水平、30%、50%準(zhǔn)確度,相關(guān)性,特異度,敏感度,SROC曲線面積等,還不能對每個指標(biāo)進(jìn)行Meta分析,本研究對五個eGFR方程的GFR均值水平、相關(guān)性、特異性和敏感性做Meta分析。

        3.1 eGFR方程GFR均值偏差分析從CKD患者的GFR總體平均水平Meta分析看,eGFR方程CysC-GFR、CKD-EPI(Cr-GFR)、MDRD與參考方法GFR平均水平無統(tǒng)計學(xué)差異,方程C-G、CKD-EPI(Cr-CysC)與參考方法有差異,高估或低估GFR的實(shí)際水平。從eGFR方程MDRD亞組分析看,GFR60-89ml/min、GFR30-59ml/min,CKD分期GFR實(shí)際評估效應(yīng)最好,GFR>90ml/min GFR實(shí)際評估效應(yīng)欠佳,容易受到各種因素影響,所以eGFR方程應(yīng)該分期評估研究更有價值。

        3.2 相關(guān)系數(shù)Meta分析表明,不同eGFR方程與參考方法rGFR的測定結(jié)果具有較好的相關(guān)性,但各研究間相關(guān)系數(shù)的異質(zhì)性很明顯。

        3.3 特異度、敏感度分析從特異性、敏感性、ROC曲線評價方面評估eGFR方程更具實(shí)用價值,這方面文獻(xiàn)不多,能提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)更少[15,18,27-29]。eGFR估算方程MDRD、C-G陽性比率Meta分析具有明顯異質(zhì)性,特異度、敏感度、ROC曲線面積等評價指標(biāo)均不理想。eGFR方程CysC-GFR、CKD-EPI(Cr-GFR)、CKD-EPI(Cr-CysC)由于四格表數(shù)據(jù)較少或無,不能進(jìn)行特異度、敏感度分析的Meta分析。這可能與研究者注重GFR平均值偏差比較,忽視特異度、敏感度有關(guān)。

        3.4 異質(zhì)性分析Meta分析顯示納入研究存在明顯異質(zhì)性,分析可能原因⑴是肌酐、胱抑素C檢測方法不統(tǒng)一,肌酐有苦味酸法和酶法;CysC檢測方法有顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法(PETIA)、顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法(PENIA),各廠商也沒有說明溯源性。⑵是GFR檢測的金標(biāo)準(zhǔn)方法差異,納入研究有5種金標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì):外源性菊粉、碘海醇或碘拉鹽、99mTc-DTPA、51Cr-EDTA清除率,不同物質(zhì)人體排泄率差異等,報道雙血漿法核素清除率比動態(tài)法好[31]。⑶相同方程對CKD患者不同分期的適用性也不同,應(yīng)該分期評價適用性;分析中發(fā)現(xiàn)方程中可變因子多,可能變異和偏差也較大,如基于Cr、CysC的eGFR方程CKD-EPI(Cr-CysC)。鑒于研究文獻(xiàn)數(shù)量有限及以上原因,尚無法納入同質(zhì)性研究。

        3.5 局限性分析及未來研究啟示本系統(tǒng)評價仍存在一定局限性,⑴納入研究方法學(xué)質(zhì)量不高,提示納入研究存在選擇、實(shí)施和測量偏倚的可能性。⑵無法獲得未發(fā)表的文獻(xiàn),有的eGFR方程研究標(biāo)準(zhǔn)不同,由于不符合納入標(biāo)準(zhǔn)沒有納入相關(guān)數(shù)據(jù),可能存在一定的發(fā)表偏倚。⑶由于納入研究CKD患者各種病因不同,或CKD分期不統(tǒng)一,導(dǎo)致eGFR方程評估結(jié)局的偏倚。

        今后eGFR方程評估研究,重視Scr、CysC檢測準(zhǔn)確性、溯源性研究,保證檢測結(jié)果一致可比性。在評價指標(biāo)上,除了GFR均值水平、相關(guān)性等指標(biāo),還要重視特異度、敏感度、SROC曲線評價。重視CKD分期診斷價值及對照組的選擇,開發(fā)多中心合作、規(guī)模較大的eGFR評估研究。

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        Diagnostic value of evaluating glomerular filtration rate equations in patients with chronic kidney disease:a Meta-anal-ysis

        MA Qingguang,LI Huiming,YANG Yeyi,XU Gang.
        Departments of Laboratory Medicine,Dachang Hospital in Shanghai,Shanghai 200436,China.

        Objective To evaluate eGFR evaluation equation of the diagnostic value of glomerular filtration rate in chronic kidney disease by using the Meta analysis method.Methods We comprehensibly searched databases including The Cochrane Library(Issue 1,2015),MEDLINE,PubMed,EMbase,CBM,CNKI,WanFang Data from inception to June 2016,collected studies about the diagnostic value of evaluating glomerular filtration rate equations in Patients with chronic kidney disease.Two researchers independently screened the literature,extracted data,and evaluated the quality of the research by inclusion and exclusion criteria.And then meta analysis was carried out by using RevMan 5.2 software and Meta-Disc software.Results A total of 22 studies were selected finally,6348 cases of CKD patients were enrolled in this study.Meta analysis results show that,the different eGFR estimation equation and the reference method rGFR the determination results have good correlation,GFR value of CysCGFR equation is lower than that of reference method[MD=-2.59,95%CI(-5.22,0.04),P=0.05].GFR value has no significant difference between the CKD-EPI(Cr-GFR)and the reference method[MD=-0.49,95%CI(-1.22,2.20),P=0.57].GFR value has no significant difference between the MDRD equation and the reference method[MD=--3.68,95%CI(-9.87,2.51),P=0.24].GFR value of C-G equation is higher than that of reference method[MD=2.20,95%CI(0.47,3.93),P=0.01].GFR value of CKD-EPI(Cr-CysC)equation is lower than that of reference method[MD=-3.95,95%CI(-5.79,-2.10),P<0.0001].From the analysis of MDRD equation subgroup we can know that,GFR60-89ml/min,GFR30-59ml/min,CKD staging GFR the actual assessment of the effect is the best,GFR>90ml/min,has a high value area of underestimated phenomenon.Conclusion The eGFR equation and the reference method for the determination of rGFR have good correlation.The average level of GFR has no difference between eGFR estimating equation CKD-EPI(Cr-GFR),MDRD and the reference method,however,the level of eGFR has a bias in different CKD stages.Given the not unified evaluation parameters and large heterogeneous of the eGFR equation,we still need to further verify.

        ∶Chronic kidney disease(CKD);Glomerular filtration rate(GFR);Creatinine(Cr);Cystatin C(CysC)

        R446.11+2,R692.5

        A

        1674-1129(2017)03-0324-06

        10.3969/j.issn.1674-1129.2017.03.010

        2016-11-15;

        2017-02-14)

        上海寶山區(qū)科委課題,編號:12-E-5

        馬清光,男,1966年生,醫(yī)學(xué)碩士,主任醫(yī)師,醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)專業(yè),從事循證檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究。

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