路晶晶，雷 翔，商洪才

·心血管病臨床觀察/研究·

丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的系統評價

路晶晶1，雷 翔1，商洪才2

目的 系統評價丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的療效。方法 檢索中文數據庫、Cochrane 圖書館、PubMed、Embase，時間限制為2004年1月—2016年10月與丹蔞片有關的所有文獻，根據相應的納入標準和排除標準篩選文獻。對最終納入的6項研究進行方法學和報告學質量評價，采用統計軟件Revman5.2統計分析對所收集的數據進行異質性檢驗、漏斗圖分析和敏感性分析。結果 丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛總有效率比較的合并RR值均大于1，合并效應量及其95%可信區(qū)間為1.32(1.12，1.55)；缺血心電圖有效率比較的合并RR值均大于1，合并效應量及其95%可信區(qū)間為1.29(0.95，1.76)；心絞痛持續(xù)時間合并效應量及其95%可信區(qū)間為-2.06(-2.53，-1.58)；心絞痛發(fā)作頻率合并效應量及其95%可信區(qū)間為-8.45(-9.23，-7.67)；心絞痛積分合并效應量及其95%可信區(qū)間為-4.32(-5.32，-3.32)。 結論 丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛療效顯著，但由于原始研究質量較低，影響了結論的可靠性，有待高質量研究提供更有力證據。

穩(wěn)定型心絞痛；痰瘀互阻型；丹蔞片；系統評價

穩(wěn)定型心絞痛是一種在臨床冠狀動脈固定性嚴重狹窄的前提下，因心肌負荷增加導致心肌急劇暫時缺血與缺氧的綜合征[1]。針對心絞痛的治療原則是改善冠狀動脈的血供和降低心肌耗氧量，同時治療動脈粥樣硬化[2]。心絞痛發(fā)作時一般舌下含服硝酸脂制劑，緩解期主要使用β受體阻滯劑、硝酸脂制劑、鈣通道阻滯劑等藥物治療動脈粥樣硬化和預防心絞痛發(fā)生[1]。冠心病心絞痛屬于中醫(yī)胸痹的范疇，主要致病因素有寒凝、血瘀、氣滯、痰濁等，而“痰”和“瘀”常同時存在，形成痰瘀交阻，以致心脈痹阻導致本病發(fā)生。中成藥在防治冠心病心絞痛方面的作用日益凸顯[3]。丹蔞片由瓜蔞皮、葛根、薤白、丹參、川芎等藥物組成，具有寬胸通陽、化痰止咳、活血化瘀的作用，常用于防治證屬痰瘀互阻型的穩(wěn)定型心絞痛[2]。為了評價丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的安全性和有效性，本研究用系統評價的方法，對丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的隨機或半隨機臨床對照試驗進行Meta分析，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索范圍及策略 中文數據庫 ①中國生物醫(yī)學文獻數據庫、②中國期刊全文數據庫、③中文科技期刊數據庫，檢索策略為主題詞、題名或關鍵詞檢索丹蔞片；英文數據庫① Cochrane 圖書館、②PubMed、③Embase，檢索策略為自由詞“danlou pill”或“danlou tablets”，時間限制為2004年1月—2016年8月(2005年獲國藥準字批準)。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 研究目的 比較丹蔞片和其他抗心絞痛藥物、模擬劑、空白對照治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效。

1.2.2 研究類型 隨機或半隨機對照試驗，隨機包括拋硬幣、隨機數字表、計算機隨機編碼、區(qū)組隨機法、分層隨機法等分組方法；半隨機包括按門診號、住院號或者就診順序隨機分組。

1.2.3 研究對象 符合2009年中華醫(yī)學會心血管分會《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》診斷標準；心絞痛嚴重度的分級：根據加拿大心血管病學會(CCS)分級標準[3]。性別、年齡及病程不做限制。

1.2.4 干預方式 所有病人均給予常規(guī)西藥(β受體阻滯劑、硝酸脂制劑、鈣通道阻滯劑等藥物)治療；并且在發(fā)生心絞痛時給予舌下含服硝酸酯制劑，且記錄其服用劑量和次數。試驗組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上加用丹蔞片；對照組僅接受西醫(yī)常規(guī)治療，或在常規(guī)治療基礎上加用模擬劑或其他中成藥物。治療時間≥14 d。

1.2.5 結局指標 主要指標：心絞痛癥狀的改善程度和ECG改善情況。次要指標：血尿常規(guī)、肝腎功能、C-反應蛋白、血脂、凝血功能、中醫(yī)證候及不良反應。參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[4]或《冠心病心絞痛療效評定標準》[5]，冠心病心絞痛癥狀改善分級為顯效、有效和無效。

1.2.6 文獻排除標準 ①穩(wěn)定型心絞痛鑒別診斷中的其他疾?。虎诓l(fā)急性心肌梗死及重要器官衰竭的病人；③質量評定得分為0的文獻。

1.3 文獻選擇方法 下載所有檢索到的文獻題錄，導入文獻管理軟件NoteExpress2.0進行首次篩選：篩選檢索出符合標準的的文獻；之后進行二次篩選：下載全文，對可能符合納入標準的文獻進行逐一閱讀和分析，確定其是否合格；與作者聯系：將文中提供信息不全或者有疑問或的文獻先納入，通過與作者相關聯獲取有用信息后再進行取舍和評價。

1.4 文獻資料提取及質量評定 收集篩選合格文獻的相關信息，主要包括試驗組與對照組病例數、干預方式、療程、觀察指標，各組出現的不良反應記錄，試驗類型及其他資料；采用Jadad評分標準[6]評價納入文獻質量，根據隨機數字法、盲法、撤出與退出3個方面進行評價，低質量：1分～2分，高質量：3分～5分。依據上述評分標準，研究者隨機評價納入的臨床對照研究文獻，待文獻質量評定后互換核對結果。

1.5 統計學處理 采用統計軟件Revman5.2統計分析所收集的數據：異質性檢驗、漏斗圖分析和敏感性分析。用相對危險度(RR)來表示計數資料，均數差(MD)表示計量資料，RR和MD計算95%可信區(qū)間(CI)。固定效應模型Meta用來分析P>0.05的研究異質性檢驗結果；隨機效應模型分析P≤0.05的研究異質性檢驗結果。敏感性分析結果的穩(wěn)定型，漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選結果 檢索出117篇文獻，篩選不符合標準的82篇文獻，最終剩余35篇文獻。去除基礎研究、非隨機對照試驗，非穩(wěn)定型心絞痛，非痰瘀互阻證型以及不滿足納入標準等方面的文獻，篩除不合格文獻29篇，最終6項研究納入本次評價[7-12]。文獻檢索與篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.2 納入文獻概述 在納入研究的對象中有一項是多中心協作研究[13]。納入系統評價的研究中納入病人526例住院病人，平均樣本數88例，平均年齡66歲，男性病人多于女性。根據穩(wěn)定型心絞痛標準診斷發(fā)現有3項研究未明確病程，其余研究中病人病程均>3個月。研究中的兩組均給予常規(guī)治療藥物，在此基礎上，1項研究對照組應用模擬劑，其余研究試驗組在對照組基礎上加服丹蔞片。研究中最長療程為90 d，最短療程為14 d，平均療程為36 d。研究中一般將有效率、無效率、心絞痛發(fā)作情況、心電圖、硝酸甘油使用情況作為療效判定指標。無不良反應報道。詳見表1。

表1 6項納入文獻的研究特點

2.3 納入文獻質量評定 納入6項研究中：1項采用按就診順序隨機分組的方案[11]； 1項試驗講述病人脫落情況[15]。參照Jadad評分標準評價每項研究的方法學質量，評定為4分、3分、2分的各有1項試驗，3項試驗評定為1分。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 基于總有效率比較的Meta分析結果 6項研究均以總有效率(包括顯效和有效)、無效率為判定指標，將其合并進行異質性檢驗。改善缺血心電圖療效評定，兩個隨機試驗研究結果表明：丹蔞片能顯著改善缺血心電圖(RR=1.29，95% CI 0.95～1.76，P=0.70，異質性檢驗P=0.1)。詳見圖2、圖3。

圖2 基于總有效率比較的Meta分析

圖3 心電圖療效的Meta分析

2.4.2 改善心絞痛療效分析 心絞痛療效大都以發(fā)作頻率、持續(xù)時間、心絞痛積分為標準來判定。本次納入研究中有4項研究以心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作頻率、心絞痛積分為判定療效指標，因此分別將心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作頻率、心絞痛積分的數據合并后進行Meta分析。詳見圖4～圖6。

圖4 心絞痛持續(xù)時間的Meta分析

圖5 心絞痛發(fā)作頻率的Meta分析

圖6 心絞痛積分的Meta分析

2.4.3 敏感性分析 采用敏感性分析來解析丹蔞片治療穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析結果。詳見表2。

表2 敏感性分析

2.4.4 發(fā)表性偏倚 用漏斗圖的形式來對發(fā)表性偏倚進行識別。詳見圖7。

圖7 漏斗圖

3 討 論

3.1 臨床療效與安全性 丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的總有效率比較的合并RR值均大于1，合并效應量及其95%可信區(qū)間為1.32(1.12，1.55)；缺血心電圖有效率比較的合并RR值均大于1，合并效應量及其95%可信區(qū)間為1，29(0.96，1.76)；心絞痛持續(xù)時間合并效應量及其95%可信區(qū)間為-2.06(-2.53，-1.58)；心絞痛發(fā)作頻率合并效應量及其95%可信區(qū)間為-8.45(-9.23，-7.67)；心絞痛積分合并效應量及其95%可信區(qū)間為-4.32(-5.32，-3.32)。上述結果差異有統計學意義，表明丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛有效。納入的6項研究中，未出現服用丹蔞片后出現嚴重不良反應的情況。

3.2 合并結果異質性分析 采用Meta分析來解析合并納入研究，異質性檢驗結果P=0.005，表明由于某些研究的潛在因素造成納入研究間的異質性。納入研究存在異質性主要包括以下幾個方面：研究對象、干預方式以及結果測量差異；不同研究的實驗設計及質量的差異導致方法學差異；不同研究中干預措施的效應值存在差異導致了統計學異質性。

3.3 統計結果穩(wěn)定性分析 Meta分析結果的穩(wěn)定性可用敏感性分析進行定型地評定。排除某項研究后，與排除前相比，重新得到的Meta分析結果無明顯差異，表明統計結果具有良好的穩(wěn)定性。

3.4 可能存在的偏倚 發(fā)表性偏倚是指有統計學意義的研究結果比無統計學意義的研究更容易投稿和發(fā)表，由此而產生的偏倚。漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

3.5 局限性分析 本研究的局限性主要體現在兩個方面，一是關于丹蔞片臨床療效的研究很少，目前發(fā)表的關于丹蔞片治療冠心病心絞痛的研究不超過20項，這就造成了供選擇和納入的文獻過少，使研究結果的代表性和全面性降低；二是所有研究的質量普遍較低，在上述納入的6項研究中，影響研究結果的可靠性與真實性的因素主要包括：①1項研究未采取隨機分組法；②隨機分配方案均未隱藏；③納入研究均運用盲法；④所有研究均未進行樣本量估算；⑤所有研究均未進行隨訪研究，只是把治療終點視為觀察終點；⑥研究觀察指標均為心電圖療效、心絞痛發(fā)作情況和中醫(yī)證候變化，主觀性較大等。

綜上所述，雖然結果提示丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛臨療效顯著，未出現嚴重不良反，然而因低質量的文獻、潛在的臨床異質性及發(fā)表偏倚等因素導致結果的真實性和可靠性降低。丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效和安全性研究仍需要設計科學、嚴格執(zhí)行、統計正確、隨訪時間足夠長的多中心大樣本隨機對照研究。

[1] 陸再英，鐘南山．內科學[M].第7 版．北京：人民衛(wèi)生出版社2008：274-275；279.

[2] 閆娟娟，高文遠，張麗莉，等.中成藥治療冠心病的應用現狀[J]. 中成藥，2009，31(2)：附8-附10.

[3] 孫曉雯，張赟萍，武雪萍.養(yǎng)心活血湯治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛40例[J]. 陜西中醫(yī)，2014，35(9)：1164-1165.

[4] 國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準—《中醫(yī)病證診斷療效標準》[J]. 中醫(yī)藥管理雜志，1994(6)：2.

[5] 冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準(中西醫(yī)結合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會，1979，上海)[J]. 中國藥事，1987(2)：17-20.

[6] Jadad AR，Moore A，Carroll D，et al．Assessing the quality of reports of randomized clinical trials is blinding necessary[J]．Control Clin Trials，1996，17：112．

[7] 譚建義.丹蔞片聯合西藥治療痰瘀互阻型冠心病心絞痛隨機平行對照研究[J]. 實用中醫(yī)內科雜志，2013，(13)：20-21.

[8] 吉金榮，高彩霞，周嘵凱.丹蔞片治療肥胖型冠心病心絞痛的臨床觀察[J]. 光明中醫(yī)，2012，27(12)：2456-2457.

[9] 靳宏光，李哲山.丹蔞片治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床觀察[J]. 中外健康文摘，2012(51)：383-384.

[10] 王師菡，王階，李霽，等.丹蔞片治療痰瘀互阻型冠心病心絞痛的療效評價[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2012，32(8)：1051-1055.

[11] 周敏軍.丹蔞片治療痰瘀互阻型冠心病心絞痛患者70例臨床 療效觀察[J]. 中國民族民間醫(yī)藥，2013，22(18)：98-98.

[12] 許祥坤，楊強.丹蔞片治療痰瘀互阻型老年冠心病心絞痛的臨床療效[J]. 中國老年學雜志，2013，33(20)： 5126-5127.

[13] 張耀民.復方血栓通膠囊治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床觀察[J]. 陜西中醫(yī)，2011，32(6)：664-665.

(本文編輯郭懷印)

1. 天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心(天津 300193)，E-mail：309112968@qq.com；2. 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院

信息：路晶晶，雷翔，商洪才. 丹蔞片治療痰瘀互阻型穩(wěn)定型心絞痛的系統評價[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1198-1202.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.014

1672-1349(2017)10-1198-05

2016-11-21)