方 興，聶 莎，江 穎，歐俐羽

奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的Meta分析

方 興1，聶 莎2，江 穎1，歐俐羽1

目的 評價奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙病人的臨床療效。方法 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CSTJ)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)，并手工查閱其他檢索工具。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙病人的隨機(jī)對照臨床研究文獻(xiàn)，采用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果 納入單個臨床研究文獻(xiàn)15篇，總例數(shù)1 780例。Meta分析顯示：奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的總有效率為89.8%，對照組為71.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.57，95%CI(2.49～5.11)，P<0.01]，簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)積分與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD =4.02，95%CI(2.62～5.42)，P<0.01]，日常生活活動能力量表(ADL)積分與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD =4.23，95%CI(1.64～6.81)，P<0.01]，不良反應(yīng)與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.73，95%CI(0.37～1.47)，P>0.05]。結(jié)論 奧拉西坦在臨床療效、認(rèn)知功能和日常生活能力等方面優(yōu)于吡拉西坦、茴拉西坦、尼莫地平及單純常規(guī)治療，且安全性較好。

卒中；認(rèn)知功能障礙；奧拉西坦；治療效果；Meta分析

卒中(stroke)是由腦缺血或腦出血而致的一種常見急性腦血管病。卒中后?？梢蚰X功能障礙而引發(fā)一組獲得性嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或衰退的臨床綜合征，即血管性癡呆(vascular dementia，VD)。據(jù)美國流行病學(xué)多中心研究報告顯示：60歲以上缺血性腦血管病存活病人約26.3%并發(fā)癡呆[1]。我國55歲以上血管性癡呆流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示：VD的發(fā)病率呈緩慢上升趨勢[2]。因此，對VD的早期防治尤其重要。VD的治療以往多采用神經(jīng)營養(yǎng)劑、改善腦代謝藥及基礎(chǔ)疾病的對癥處理等方法，近10多年來，奧拉西坦在我國的應(yīng)用已有大量臨床報道，為了評價該藥的有效性和安全性，本研究對奧拉西坦治療VD的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并運(yùn)用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)類型 奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)和半隨機(jī)對照試驗(yàn)(QRCT)的臨床文獻(xiàn)。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)剔除。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)行頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診為腦卒中(腦出血或腦梗死)，簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)或長谷川癡呆量表(HDS)檢查，符合美國精神病學(xué)學(xué)會《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》(DSM-Ⅳ)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、美國神經(jīng)疾病卒中研究所與瑞士神經(jīng)科學(xué)研究院、2002 年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除其他原因引起的認(rèn)知功能障礙。

1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組病人采用奧拉西坦治療(膠囊0.8 g，每日2次或3次；針劑4 g～6 g，每日1次靜脈輸注)，對照組采用其他干預(yù)措施(吡拉西坦1.6 g，每日3次，或尼莫地平30 mg，每日3次，或茴拉西坦0.2 g，每日3次)治療；報告病例在96例(含96例)以上；療程為8周(含8周)、針劑為4周(含4周)以上。排除奧拉西坦聯(lián)合其他藥物治療的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 以臨床療效、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表評分、日常生活活動能力量表(ADL)評分及不良反應(yīng)等指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)，排除結(jié)局指標(biāo)不足2項(xiàng)的臨床文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫來源于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CSTJ)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方(WanFang database)，年限為建庫至2016年6月，檢索式：奧拉西坦(中文標(biāo)題)和血管性認(rèn)知功能障礙和/或血管性癡呆(二次)。手工檢索依據(jù)中文科技資料目錄、中國醫(yī)學(xué)文摘等其他檢索工具作補(bǔ)充，并查閱相關(guān)文章所附參考文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)資料篩選 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)均由二位研究者獨(dú)立篩選、評價和交互審核。若遇分歧時由三位研究者共同討論確定。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)評價原則[3]，對治療性研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價以內(nèi)部真實(shí)性為評價研究證據(jù)的核心，內(nèi)容包括：研究對象是否隨機(jī)分配(隨機(jī)方法是否正確)；分配方案是否隱藏；基線是否可比；隨訪時間是否夠長；是否采用盲法；結(jié)果分析是否包括了納入的所有研究對象(失訪或退出應(yīng)有說明)，亦即意向治療分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。用卡方(χ2)檢驗(yàn)分析多個研究結(jié)果異質(zhì)性，即P≤0.10，認(rèn)為研究結(jié)果間存在異質(zhì)性；同時用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，即I2≤ 25% 表明異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)I2>50%時，說明研究結(jié)果間異質(zhì)性大，則應(yīng)首先進(jìn)行亞組分析來檢測出異質(zhì)性的來源，如經(jīng)檢測及重新分組后異質(zhì)性仍存在，且研究間具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。療效效應(yīng)量同時采用95%可信區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，二分類變量采用比數(shù)比(OR)，數(shù)值變量采用均數(shù)差(MD)，檢驗(yàn)結(jié)果用森林圖列出。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 按照納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，本次檢索共得到相關(guān)文獻(xiàn)405篇，依據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，有15篇單個隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)入選而進(jìn)行Meta分析，研究總病例數(shù)為1 780例[4-18]。單個研究文獻(xiàn)中組間性別、年齡、病程、文化程度、病情等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入分析的15篇中，5 篇采用了隨機(jī)表法隨機(jī)分組，2篇按入院時間順序分組(半隨機(jī))；無一篇提到分配方案隱藏和使用盲法；無一篇有失訪或退出病例說明。文獻(xiàn)質(zhì)量總體存在方法學(xué)上的局限，有一定的偏倚風(fēng)險。

2.3 Meta分析結(jié)果 為了更好地評價奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的有效性與安全性，采用臨床療效、MMSE、ADL評分、不良反應(yīng)等指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)。

2.3.1 臨床療效 入選文獻(xiàn)有9篇報道了兩組臨床療效比較，經(jīng)Meta分析，因不同研究間具有同質(zhì)性(I2=0%<50%)，故采用固定效應(yīng)模型。兩組治療后臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，OR=3.57，95%CI(2.49～5.11)。詳見圖1。

圖1 兩組臨床療效比較的Meta分析

2.3.2 MMSE評分 MMSE是較為敏感且簡便易行的反映病人認(rèn)知功能的一個常用指標(biāo)。入選文獻(xiàn)有14篇研究報道了兩組治療后MMSE積分的比較，因其異質(zhì)性大(I2=98%>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組MMSE積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，MD=4.02，95%CI(2.62～5.42)。詳見圖2。

圖2 兩組MMSE積分比較的Meta分析

2.3.3 ADL評分 ADL是反映病人日常活動能力的一個常用指標(biāo)。入選文獻(xiàn)有7篇報道了兩組ADL積分的比較，因其異質(zhì)性較大(I2=86%>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組治療后ADL積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，MD=4.23，95%CI(1.64～6.81)。詳見圖3。

圖3 兩組ADL積分比較的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng) 奧拉西坦不良反應(yīng)常見有頭暈、胃腸道不適、失眠等，但較輕微，不經(jīng)特殊處理可自行消失或緩解。入選文獻(xiàn)有10篇報道了兩組不良反應(yīng)比較，因不同研究間具有同質(zhì)性(I2=0%<50%)，故采用固定效應(yīng)模型。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，OR=0.73，95%CI(0.37～1.47)。詳見圖4。

圖4 兩組不良反應(yīng)比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚 將MMSE積分、ADL積分、臨床療效與不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果均進(jìn)行了漏斗圖分析。以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，SE(logRR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，資料對應(yīng)的點(diǎn)位于95%可信區(qū)間內(nèi)，圖形均呈對稱分布，提示無發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析 對臨床療效、MMSE積分、ADL積分、不良反應(yīng)等指標(biāo)，分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型兩種方法分析，結(jié)論一致，提示4項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)論具有良好的穩(wěn)定性和可靠性。

3 討 論

奧拉西坦是一種能夠改善和提高學(xué)習(xí)記憶能力的益智藥，它可對抗缺血缺氧引起的腦功能障礙，改善因腦血管損害而引起的腦代謝障礙，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。該藥臨床應(yīng)用多年，對血管性癡呆、認(rèn)知功能減退或障礙有較好的治療效果。本研究依據(jù)可重復(fù)性和可比性原則，從已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中，選取樣本量相對較大、奧拉西坦用法大致相同、療程較長且基線(性別、年齡、病程、病情及文化程度等)有可比性的RCT研究15篇共1 780例，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在臨床療效、MMSE積分、ADL積分和不良反應(yīng)等方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用奧拉西坦膠囊或注射液，療效優(yōu)于單純常規(guī)療法，也優(yōu)于吡拉西坦、茴拉西坦、尼莫地平，且臨床不良反應(yīng)較少，提示奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙安全有效。但根據(jù)循證醫(yī)學(xué)評價原則[3]，本次所收集的文獻(xiàn)在方法學(xué)上尚有一定的局限。如有的臨床研究不是真正的隨機(jī)分配(如按入院時間分組)；有的未描述具體隨機(jī)方法，即隨機(jī)方法不清楚；有的未提及分配方案隱藏和是否采用盲法；有的未報告失訪或退出病例，這些缺陷容易產(chǎn)生選擇性偏倚、結(jié)果分析偏倚及結(jié)論的主觀偏倚，會影響對奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙真實(shí)效應(yīng)的評價。今后應(yīng)重視臨床研究設(shè)計(jì)，因?yàn)橐粋€完善且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究計(jì)劃，可以提高論證的嚴(yán)密性和結(jié)論的可靠性，為該藥治療血管性癡呆提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1] 陳俊拋，林煜.癡呆治療學(xué)[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2002：139.

[2] 曲艷吉，卓琳，王華麗，等.1980年—2011年中國社區(qū)55歲及以上人群中血管性癡呆流行病學(xué)的Meta分析[J].中國卒中雜志，2013，8(7)：533-543.

[3] 李幼平.循證醫(yī)學(xué)[M].第2版.北京：高等教育出版社，2009：98；139.

[4] 陸尤，萬繼峰.奧拉西坦治療血管性癡呆80例臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2011，13(2)：264-266.

[5] 陳光軍.奧拉西坦輔助治療血管性癡呆的臨床療效觀察[J].醫(yī)藥信息，2011(5)：2064-2065.

[6] 鄭書芳.奧拉西坦治療腦梗死恢復(fù)期患者認(rèn)知功能障礙療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(9)：43-44.

[7] 關(guān)堅(jiān)紅，余仲茍，周磊樂.奧拉西坦與茴拉西坦治療血管性癡呆療效對比性研究[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013(3)：14-15.

[8] 岳亞敏，朱艷玲，張艷華.奧拉西坦與吡拉西坦治療血管性癡呆的臨床對比分析[J].臨床醫(yī)學(xué)，2013，33(2)：52-53.

[9] 蘇國華.奧拉西坦對腦卒中患者認(rèn)知功能與日常生活能力的改善作用[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(21)：71-72.

[10] 吳海寬，王曉青.奧拉西坦和吡拉西坦治療老年腦出血后認(rèn)知功能障礙的療效比較[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29(10)：1117-1120.

[11] 馬好斌，范波勝.奧拉西坦膠囊治療血管性癡呆患者50例療效分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(19)：107.

[12] 李小燕.奧拉西坦治療缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的臨床觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2014，14(10)：884-886.

[13] 謝龍舟，陳愛，徐靖文，等.奧拉西坦治療腦梗死患者認(rèn)知障礙的療效觀察[J].卒中與神經(jīng)疾病，2015，22(3)：173-174.

[14] 陳娜，陸連生，呂曉培，等.奧拉西坦治療腔隙性腦梗死合并認(rèn)知功能障礙療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2015，37(10)：1485-1487.

[15] 馬小琦.奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙患者的療效觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2015，27(19)：59-60.

[16] 呂宏勛.奧拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙療效觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2016，29(2)：177-179.

[17] 雷軍，鄧紅亮，張萍淑，等.奧拉西坦治療腦梗死后認(rèn)知障礙的臨床療效觀察[J].中國處方藥，2014，14(5)：1-2.

[18] 倪妍妍，曹仕健，唐發(fā)霞.奧拉西坦治療血管性癡呆的臨床療效及對外周血IL-6水平的影響[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2016，13(2)：100-103.

[19] 金磊，李博，葉雷，等.奧拉西坦的臨床前藥理學(xué)研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(3)：354-357.

(本文編輯郭懷印)

Oxiracetam in the Treatment of Congnition Impairment After Stroke：a Meta Analysis

Fang Xing，Nie Sha，Jiang Ying，Ou Liyu

Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，Guangxi，China

Objective To evaluate the clinical curative effects of oxiracetam in the treatment of congnition impairment after stroke.Methods Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI)，China Science and Technology Journal database (CSTJ)，China Biological Medicine database (CBM)，WanFang database were searched by computer and other retrival tools were looked up by handwork.Clinical documents accorded with sdandard of oxiracetam treating congnition impairment after stroke were evaluated by meta analysis.Results One thousand，seven hundreds and eighty cases of 15 single clinical literature were by meta analysis which showed total curative effects of treating group and control group were respectively 89.8% and 71.5% which were of statistical significance(OR=3.57，95% CI：2.49 to 5.11，P<0.01)，Comparision of both groups in MMSE integrals and ADL integrals were of statistical significance respectively (MD=4.02，95% CI：2.62 to 5.42，P<0.01) and (MD =4.23，95% CI：1.64 to 6.81，P<0.01). Adverse reactions of both groups were not of statistical significance (OR=0.73，95% CI：0.37 to 1.47，P>0.05). Conclusion Oxiracetam is better than alone piracetam，nimodipine，aniracetam and conventional treatment alone in improving clinical curative effect，congnitive function，activity daily living and has good safety.

stroke；congnition impairment；oxiracetam；therapeutic effect；meta-analysis

廣西衛(wèi)生廳科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(No.z2014125)；廣西高校科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(No.KY2015YB148)

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(南寧 530001)，E-mail：zkzbfx@163.com；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院

信息：方興，聶莎，江穎，等.奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1165-1169.

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.005

1672-1349(2017)10-1165-05

2017-01-04)