饒 潔，閻紅琳，劉 琳，任家材，吳 昊，余鑫鑫，袁修學(xué)，袁靜萍

·短篇論著·

乳腺包裹性乳頭狀癌3例臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

饒 潔1，閻紅琳1，劉 琳1，任家材1，吳 昊1，余鑫鑫1，袁修學(xué)2，袁靜萍1

目的 探討乳腺包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)的臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷。方法 收集3例乳腺EPC的臨床病理資料，分析其臨床病理組織學(xué)特征及免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)該腫瘤的臨床病理學(xué)特征。結(jié)果 3例均為絕經(jīng)后女性，年齡62～75歲，平均67歲，臨床以乳腺腫塊就診。腫塊均為單發(fā)，呈囊實(shí)性結(jié)節(jié)，邊界清楚，有厚囊壁，內(nèi)附細(xì)顆粒樣或小乳頭樣物。該腫瘤的組織形態(tài)學(xué)以厚纖維囊壁、缺乏肌上皮的纖細(xì)乳頭狀結(jié)構(gòu)為主要成分，在不同區(qū)域乳頭分支呈篩狀或?qū)嶓w狀。腫瘤性乳頭軸心及周緣的肌上皮細(xì)胞缺失是其主要形態(tài)特征。腫瘤細(xì)胞ER均強(qiáng)陽性，HER-2呈弱陽性，PR 2例呈陽性、1例呈陰性，Calponin、CK5/6、p63染色示肌上皮細(xì)胞在腫瘤的乳頭軸心及周緣均完全缺失，腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%。結(jié)論 EPC屬于厚的纖維囊壁且囊壁肌上皮缺乏特殊亞型浸潤性癌，預(yù)后較好，臨床治療與導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)標(biāo)準(zhǔn)類似。

乳腺腫瘤；包裹性乳頭狀癌；臨床病理特征；免疫組織化學(xué)

乳腺包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)是乳腺惡性乳頭狀腫瘤中的特殊類型，因其鏡下呈囊性，內(nèi)含乳頭狀結(jié)構(gòu)，曾被歸類為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的特殊亞型[1]。Hill等[2]報道該類腫瘤的乳頭狀腫瘤周緣及乳頭軸心肌上皮細(xì)胞完全缺失或少量表達(dá)，并建議診斷為EPC。WHO(2012)乳腺腫瘤分類中將EPC作為乳頭狀病變的獨(dú)立亞型進(jìn)行闡述，認(rèn)為其屬于低級別或惰性的浸潤性癌[3]。本文現(xiàn)收集3例乳腺EPC，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析其臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 材料 收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科2016年臨床確診的3例乳腺EPC，對患者臨床資料、病理切片進(jìn)行回顧性分析。3例乳腺EPC均為絕經(jīng)后女性，年齡62～75歲，平均67歲。

1.2 方法

1.2.1 免疫組化 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色，光鏡觀察。采用免疫組化SP法染色，抗體包括ER、PR、HER-2、CK5/6、Calponin、p63和Ki-67，均購自DAKO公司，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.2 FISH法 FISH HER-2探針購自北京金菩嘉公司，包含熒光標(biāo)記的HER-2/neu基因和染色體17著絲粒探針。按美國臨床腫瘤學(xué)會(2013)推薦的檢測指南[4]判斷，HER-2檢測陽性標(biāo)準(zhǔn)：單色探針HER-2平均拷貝數(shù)≥6個；雙色探針HER-2/CEP17比值≥2.0，或HER-2/CEP17比值<2.0，且HER-2基因拷貝數(shù)≥6個。HER-2檢測陰性標(biāo)準(zhǔn)：單色探針HER-2平均拷貝數(shù)<4個；或HER-2/CEP17 比值<2.0，且HER-2平均拷貝數(shù)小于4個。HER-2 檢測結(jié)果不確定標(biāo)準(zhǔn)：單色探針HER-2 平均拷貝數(shù)4～6個；雙色探針HER-2/CEP17比值<2.0且HER-2平均拷貝數(shù)為4～6個。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 例1，女性，75歲。體檢發(fā)現(xiàn)左乳腫塊2年，再次體檢發(fā)現(xiàn)包塊增大，鉬靶及B超示左乳內(nèi)上象限11點(diǎn)處可觸及一大小3 cm×3 cm的混合性包塊(圖1)。例2，女性，62歲。無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右乳腫物1天，鉬靶提示右乳外上象限見大小1.4 cm×1.6 cm類圓形腫塊。例3，女性，65歲。無意發(fā)現(xiàn)左乳腫塊，鉬靶及B超示左乳內(nèi)下象限見類圓形團(tuán)塊影，大小3.5 cm×3.7 cm。3例腫塊表面均較光滑，質(zhì)中或質(zhì)韌，活動度可，邊界尚清，無乳頭內(nèi)陷、溢液，不伴紅腫熱痛癥狀，患側(cè)乳腺皮膚無改變。

2.2 病理檢查

2.2.1 眼觀 例1，乳腺組織1塊，大小5 cm×4.5 cm×2 cm，切開見直徑2.5 cm囊腔，囊內(nèi)壁可見乳頭樣物。例2，乳腺組織1塊，大小6 cm×4 cm×1.5 cm，切面呈灰白、灰紅色相間，囊實(shí)性結(jié)節(jié)直徑2.5 cm，囊壁內(nèi)附細(xì)顆粒樣或小乳頭樣物(圖2)。例3，乳腺組織1塊，大小7 cm×4 cm×2 cm，切面見直徑2 cm囊腔，內(nèi)壁可見少許凝血樣物，另可見直徑3 cm實(shí)性區(qū)。

2.2.2 鏡檢 3例鏡下形態(tài)相似，腫塊均為界限清楚的單發(fā)囊性結(jié)節(jié)狀病灶，呈膨脹性生長，有厚的纖維囊壁，囊壁間可見炎性細(xì)胞浸潤、肉芽組織形成及含鐵血黃素沉積，其中例2局部呈浸潤性生長的不規(guī)則腫瘤細(xì)胞巢(圖3)，但未突破囊壁，仍局限于囊內(nèi)，且囊壁外也未出現(xiàn)腫瘤巢團(tuán)，仍為單純性EPC。囊內(nèi)以纖細(xì)的乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，局部區(qū)域乳頭分支復(fù)雜融合呈篩狀(圖4)，乳頭表面被覆形態(tài)相似的高柱狀單層或復(fù)層上皮，中央為缺乏肌上皮的纖細(xì)纖維血管軸心，腫瘤周緣未見肌上皮細(xì)胞。高倍鏡下腫瘤上皮細(xì)胞排列擁擠，細(xì)胞異型性小，核質(zhì)比輕度增加，胞質(zhì)豐富嗜酸性，細(xì)胞核圓形或卵圓形，多數(shù)位于基底部，核染色質(zhì)均勻細(xì)膩，無明顯核仁，核分裂象<8/50 HPF(圖5)。

2.3 免疫表型 3例腫瘤細(xì)胞ER均強(qiáng)陽性(圖6)，HER-2弱陽性；FISH檢測HER-2基因示3例均無擴(kuò)增(圖7)；PR在例1、例2腫瘤細(xì)胞呈中等陽性，在例3中呈陰性；3例EPC在腫瘤乳頭軸心及周緣肌上皮細(xì)胞Calponin、CK5/6、p63均完全缺失。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%。

表1 乳腺EPC的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后信息

LN-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；NA-未知

①②③④⑤⑥⑦圖1 鉬靶示左乳腫塊 圖2 囊實(shí)性結(jié)節(jié)，囊壁內(nèi)附細(xì)顆粒樣或小乳頭樣物 圖3 厚纖維包膜及浸潤性生長的不規(guī)則腫瘤細(xì)胞巢 圖4 腫瘤呈乳頭狀生長，局部呈篩狀或腺樣 圖5 腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，核分裂象少見 圖6 腫瘤細(xì)胞ER均強(qiáng)陽性，SP法 圖7 腫瘤細(xì)胞HER?2基因無擴(kuò)增

2.4 治療 3例患者均首選手術(shù)切除，例1行單純性腫塊切除+乳腺癌保乳術(shù)，例2行單純?nèi)橄偾谐?前哨淋巴結(jié)活檢(陰性)，術(shù)后行內(nèi)分泌治療；例3行乳腺癌改良根治術(shù)(腋窩淋巴結(jié)陽性(1/21))，術(shù)后化療。

2.5 隨訪 3例患者在隨訪時間內(nèi)，均存活，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

目前，乳腺EPC作為乳頭狀癌的特殊亞型已逐漸被病理界接受，但其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一。本文回顧性分析128例乳腺EPC及本組3例EPC詳見表1，對其臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析。

3.1 臨床特點(diǎn) EPC發(fā)病率較低，女性患者多發(fā)于絕經(jīng)后，偶見于男性(3.5%)及年輕患者，年齡22～99歲，平均69.5歲[15-16]。本組3例均為絕經(jīng)后女性，平均年齡67歲，與文獻(xiàn)報道基本一致。腫瘤多位于乳頭和乳暈下方，臨床常以乳腺包塊就診，部分患者伴乳頭溢液，一般無腋窩淋巴結(jié)腫大，極少數(shù)患者無臨床癥狀[15]。腫瘤大小不一，直徑0.6～4.0 cm，平均2.1 cm[7]。乳腺彩超多為單發(fā)囊實(shí)性或?qū)嵭哉嘉?，邊界較清，形態(tài)較規(guī)則，內(nèi)部回聲欠佳，實(shí)性成分內(nèi)可見點(diǎn)狀血流。本組3例臨床首發(fā)癥狀為乳腺腫塊，腫物平均直徑2.3 cm，鉬靶或B超示混合型包塊，與文獻(xiàn)報道類似。

3.2 組織學(xué)特征 (1)腫瘤大體呈囊實(shí)性，囊壁內(nèi)附細(xì)顆粒樣或小乳頭樣物。腫物界限較清，包繞有厚的纖維囊壁，部分囊壁可有炎性細(xì)胞浸潤、肉芽組織形成、含鐵血黃素沉積等，囊壁中常見呈浸潤性生長的腫瘤巢團(tuán)。林瀛等[7]認(rèn)為只要腫瘤細(xì)胞在包膜內(nèi)仍屬于單純性EPC，若囊壁外出現(xiàn)腫瘤巢團(tuán)才視為浸潤。劉裔莎等[12]認(rèn)為當(dāng)浸潤灶在纖維包膜外大于1.0 mm時，視為浸潤性癌伴EPC，且根據(jù)浸潤癌進(jìn)行組織學(xué)分類。本組3例囊壁間均可見炎性細(xì)胞浸潤、肉芽組織形成及含鐵血黃素沉積，其中例2局部呈浸潤性生長的不規(guī)則腫瘤細(xì)胞巢，但未突破囊壁，仍局限于囊內(nèi)，因此均為單純性EPC。(2)腫瘤以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主(>52.6%)，部分病例腫瘤乳頭分支互相融合呈僵硬的搭橋或張力較高的腺樣及篩狀結(jié)構(gòu)；少數(shù)病例腫瘤細(xì)胞增生活躍，相互融合呈實(shí)體性結(jié)構(gòu)，背景中可見殘留的纖維血管軸心[5-14]。(3)高倍鏡下絕大多數(shù)EPC腫瘤性上皮細(xì)胞排列擁擠，界限較清，細(xì)胞異型性小，無明顯核仁，核分裂象少見；僅有3%的單純性EPC表現(xiàn)為細(xì)胞核的多形性和核分裂象增多[16]。(4)腫瘤乳頭軸心及周緣肌上皮細(xì)胞缺失。Hill等[2]認(rèn)為腫瘤周緣肌上皮完全缺失或明顯減少均可診斷為EPC；而Collins等[17]認(rèn)為EPC應(yīng)僅包括腫瘤周緣肌上皮完全缺失的病例。然而在實(shí)際取材、制片工作中，難免遺漏殘留的肌上皮細(xì)胞，且肌上皮的完全缺失和明顯減少對EPC預(yù)后的意義尚不明確，因此有學(xué)者認(rèn)為在實(shí)際診斷工作中至少應(yīng)注明肌上皮細(xì)胞是完全缺失還是減少[12]。(5)伴頂漿分泌大汗腺化生，腫瘤在具有典型EPC特征的基礎(chǔ)上，90%以上的腫瘤細(xì)胞呈頂漿分泌大汗腺化生，表現(xiàn)為胞質(zhì)豐富，呈細(xì)顆粒狀，嗜酸性，核小而圓形，可見明顯小核仁及核分裂象，被認(rèn)為是EPC的特殊亞型。目前，EPC伴頂漿分泌大汗腺化生的病例國外文獻(xiàn)僅報道9例[18]。

3.3 免疫表型 腫瘤細(xì)胞中ER、PR均呈陽性，HER-2呈弱陽性，肌上皮細(xì)胞在腫瘤乳頭纖維軸心及周緣囊壁呈陰性或僅少部分細(xì)胞陽性[5,12]，伴頂漿分泌大汗腺化生EPC和68%的高級別EPC為三陰型乳腺癌[16,18]。本組3例組織學(xué)形態(tài)與文獻(xiàn)報道相符，其中PR在2例腫瘤細(xì)胞中呈陽性，另1例中呈陰性，與文獻(xiàn)報道一致[5]，但具體機(jī)制尚未明確。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)為5%～10%，表明其增長速度相對較慢，也從分子水平證明該腫瘤屬于惰性腫瘤。

3.4 鑒別診斷 (1)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：常見的臨床表現(xiàn)為乳頭血性或漿液性溢液，鏡下均以密集分支的乳頭結(jié)構(gòu)為特征，由纖維血管軸心、單層肌上皮細(xì)胞及被覆上皮細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核異型性小，核分裂象極其罕見，免疫組化標(biāo)記導(dǎo)管性囊壁及乳頭軸心的肌上皮細(xì)胞均陽性。(2)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌：腫瘤多位于導(dǎo)管或終末導(dǎo)管內(nèi)，病變常呈多灶性，乳頭纖細(xì)分支狀，腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，免疫組化標(biāo)記乳頭軸心的肌上皮細(xì)胞均陰性，導(dǎo)管性囊壁肌上皮陽性。(3)實(shí)體性乳頭狀癌：腫瘤大體表現(xiàn)為界限清楚的灰白或棕黃色結(jié)節(jié)，鏡下由多個細(xì)胞排列密集界限清楚的實(shí)性結(jié)節(jié)構(gòu)成，纖維血管軸心不明顯，腫瘤細(xì)胞較小，形態(tài)均一，呈梭形或流水狀，核分裂可見，常伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，亦可見細(xì)胞內(nèi)、外黏液。(4)浸潤性乳頭狀癌：腫瘤界限清楚，無纖維囊壁，腫瘤間質(zhì)纖維反應(yīng)性增生，乳腺間質(zhì)和脂肪間可見腫瘤細(xì)胞浸潤。

3.5 治療與預(yù)后 EPC預(yù)后較好[15]，個別病例有淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，可能與隱匿性的傳統(tǒng)型浸潤癌有關(guān)[19]，有文獻(xiàn)報道[12]即使是單純性EPC也有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。EPC的遠(yuǎn)期生物學(xué)行為與導(dǎo)管內(nèi)原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)類似[12]，具有局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)病死率低等特點(diǎn)，Rakha等[20]主張參考DCIS的治療原則，僅需對腫物進(jìn)行充分的局部切除，腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者可行前哨淋巴結(jié)活檢；對于復(fù)發(fā)病例及不適合手術(shù)者可考慮內(nèi)分泌治療。此外，EPC患者不宜使用常規(guī)輔助化療。伴頂漿分泌大汗腺化生的EPC和部分高級別EPC均為三陰型乳腺癌，不宜使用標(biāo)準(zhǔn)的激素治療。51%的高級別EPC與腫瘤的浸潤相關(guān)，且預(yù)后較差，可參考普通型浸潤性癌的治療原則處理[16]。有文獻(xiàn)報道[18]伴頂漿分泌大汗腺化生的EPC預(yù)后較好，且與雄激素受體表達(dá)信號通路有關(guān)，提示MER、AR或Cdc25A抑制劑可能是其治療的選擇之一。

[1] Tavassoli F A, Devilee P. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs[M]. Lyon: LARC Press, 2003：79-81.

[2] Hill C B, Yeh I T. Myoepithelial cell staining patterns of papillary breast lesions: from intraductal papillomas to invasive papillary carcinomas[J]. Am J Clin Pathol, 2005,123(1):36-44.

[3] Lakhani S R, Ellis I O, Schnitt S J,etal. WHO classification of tumors of the breast[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2012:106-107.

[4] Wolff A C. Recommendations for human epidermal growth factorreceptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update [J]. J Clin Oncol, 2013,31(31):3997-4013.

[5] 張銀華，趙 峰，王維娜，等. 乳腺包被性乳頭狀癌32例臨床病理分析[J]. 中華病理學(xué)雜志, 2014,43(9):623-624.

[6] 王維娜，陳海霞，張銀華，等. 乳腺包被性乳頭狀癌的臨床病理分析[J]. 腫瘤防治研究, 2015,42(6):591-596.

[7] 林 瀛，楊雄華，陳小巖. 乳腺包裹性乳頭狀癌11例病理分析[J]. 腫瘤研究與臨床, 2016,28(4):266-269.

[8] 甘詠莉，葛 榮，丁錦華，等. 乳腺包被性乳頭狀癌臨床病理觀察[J]. 實(shí)用腫瘤雜志, 2013,28(3):506-508.

[9] 苑 著，屈 翔，王 宇，等. 乳腺包裹性乳頭狀癌的臨床特點(diǎn)與病理組織學(xué)特征[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2013,12(21):1734-1737.

[10] 盧曉梅，柳瑋華. 乳腺囊內(nèi)乳頭狀癌4例臨床病理分析[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012,11(1):36-39.

[11] 張清泉，劉洪博，李 聰，等. 乳腺包裹性乳頭狀癌1例[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2013,34(11):1644.

[12] 劉裔莎，魏 兵，步 宏，等. 乳腺包裹性乳頭狀癌17例臨床病理觀察[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2012,28(7):726-731.

[13] 李志鋒，陳建新. 乳腺包膜內(nèi)乳頭狀癌伴浸潤一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中華乳腺病雜志, 2013,7(4):309-311.

[14] 丁錦華，吳偉主，甘詠莉. 乳腺包被性乳頭狀癌的臨床病理特征及預(yù)后分析[J]. 中國癌癥雜志, 2013,23(5):357-361.

[15] George K, Anna Z, Evanthia K,etal. Encapsulated papillary carcinoma of the breast: an overview[J]. J Cancer Res Ther, 2013,9(4):564-570.

[16] Rakha E A, Varga Z, Elsheik S,etal. High-grade encapsulated papillary carcinoma of the breast: an under-recognized entity[J]. Histopathology, 2015,66(5):740-746.

[17] Collins L C, Carlo V P, Hwang H,etal. Intracystic papillary carcinomas of the breast: a reevaluation using a panel of myoepithelial cell markers[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(8): 1002-1007.

[18] Kuroda N, Fujishima N, Hayes M M,etal. Encapsulated papillary carcinoma, apncrine type, of the breast[J]. Malays J Pathol, 2014,36(2):139-143．

[19] Bhargava R, Esposito N N, Dabbs D J. Intracystic papillary carcinomas of the breast are more similar to in situ carcinomas than to invasive carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2011, 35(5):778-779.

[20] Rakha E A, Gandhi N, Climent F,etal. Encapsulated papillary carcinoma of the breast: an invasive tumor with excellent prognosis[J]. Am J Surg Pathol, 2011,35(8):1093-1103.

國家自然科學(xué)基金(31600866)、 湖北省教育廳科學(xué)研究計(jì)劃指導(dǎo)性項(xiàng)目(B2015350)

1武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢 4300602武漢科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，武漢 430060

饒 潔，女，碩士，醫(yī)師。E-mail: 790024882@qq.com 袁靜萍，女，博士，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: yuanjingping2003@aliyun.com

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