趙利敏，江若霞，李 姍，桂秋萍，王志永，楊元元

良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤6例臨床病理分析

趙利敏1，江若霞2，李 姍3，桂秋萍4，王志永1，楊元元1

目的 探討良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)的臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷。方法 收集 6例BML患者的臨床病理資料，采用HE及免疫組化EnVision法染色進(jìn)行組織學(xué)觀察。結(jié)果 6例患者均為女性，年齡33～65歲，均有子宮肌瘤手術(shù)史；5例為肺轉(zhuǎn)移，其中伴腹壁轉(zhuǎn)移、伴脊柱轉(zhuǎn)移各1例，另1例為腹股溝轉(zhuǎn)移；鏡下為梭形細(xì)胞腫瘤，部分病例富于細(xì)胞，細(xì)胞異型性小，未見明顯核分裂象及壞死。免疫表型：SMA、SM-MHC、desmin、vimentin、ER、PR均陽性，S-100、CD117、CD34均陰性，Ki-67增殖指數(shù)均小于5%；隨訪患者3例帶瘤生存、3例無瘤生存，分別隨訪18、28、40、31、36、80個月。結(jié)論 BML多發(fā)于子宮平滑肌瘤手術(shù)史的女性患者，肺是其常見轉(zhuǎn)移部位，常同時伴其它部位的轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展較緩慢，大多數(shù)患者生存期較長。

子宮平滑肌瘤；轉(zhuǎn)移；臨床病理；鑒別診斷；組織來源

良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)是子宮外出現(xiàn)的以良性形態(tài)為特征的平滑肌瘤，常有子宮平滑肌瘤或子宮平滑肌瘤手術(shù)史，多發(fā)于育齡期女性。文獻(xiàn)報道以肺臟轉(zhuǎn)移多見，還可出現(xiàn)皮膚、淋巴結(jié)、脊柱、肌肉組織、心臟等部位的轉(zhuǎn)移[1]。目前有關(guān)其發(fā)病機制及生物學(xué)行為仍存在爭議，文獻(xiàn)報道多以個案為主，本文現(xiàn)收集解放軍總醫(yī)院病理科診斷的6例BML，結(jié)合臨床病理特征、鑒別診斷及治療等進(jìn)行分析，為臨床和病理醫(yī)師的診斷、治療及判斷預(yù)后等提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料 收集2008～2015年解放軍總醫(yī)院病理科診斷的6例BML臨床資料及手術(shù)標(biāo)本，對其進(jìn)行復(fù)查，包括患者年齡、性別、病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、轉(zhuǎn)移部位、治療及隨訪。

1.2 方法 標(biāo)本采用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision法，一抗ER、PR、Ki-67、vimentin、desmin、SMA、S-100、CD117、SM-MHC、CD34均購自北京中杉金橋公司。所用抗體均為工作濃度，具體操作步驟按試劑盒說明書進(jìn)行。用已知陽性病例作為陽性對照，陰性對照用PBS代替一抗。1.3 結(jié)果判定 ER、PR、Ki-67表達(dá)定位于細(xì)胞核，呈棕黃色顆粒狀；SMA、vimentin、desmin、S-100、CD117、SM-MHC、CD34表達(dá)均定位于細(xì)胞質(zhì)，呈棕黃色顆粒狀。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 6例患者均為女性，年齡33～65歲；5例有子宮肌瘤手術(shù)史，1例有血管平滑肌瘤手術(shù)史，病程4～16年不等；臨床多以出現(xiàn)局部壓迫癥狀或其它腫瘤引起的癥狀做相關(guān)檢查時發(fā)現(xiàn)；影像學(xué)示1例前縱隔及肺部均有占位，1例腹壁及雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，2例肺部為多發(fā)占位，1例腹股溝占位，1例脊柱及雙肺多發(fā)占位(表1，圖1)。

2.2 病理特征 鏡下均為梭形細(xì)胞腫瘤，其中2例部分區(qū)域富于細(xì)胞，核分裂象少見(<5/10 HPF)，未見壞死，其余4例細(xì)胞異型性小，未見核分裂象及壞死(圖2、3)。

2.3 免疫表型 腫瘤細(xì)胞SMA(圖4)、SM-MHC、desmin(圖5)、vimentin均呈陽性，ER(50%～80%陽性)(圖6)，PR(75%～90%陽性)，CD34血管陽性，S-100、CD117均陰性，Ki-67增殖指數(shù)<5%。

2.4 治療及隨訪 3例患者均進(jìn)行手術(shù)切除，另3例患者部分切除并帶瘤觀察，其中2例患者行抗雌激素治療；隨訪6例患者，其中3例帶瘤生存，3例無瘤生存(表1)。

①②③④⑤⑥

圖1 CT示雙肺見多發(fā)結(jié)節(jié) 圖2 腫瘤組織由梭形細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核呈長梭形及臘腸樣 圖3 部分區(qū)域富于細(xì)胞，未見明顯核仁，未見壞死 圖4 瘤細(xì)胞中SMA呈陽性，EnVision法 圖5 瘤細(xì)胞中desmin呈陽性，EnVision法 圖6 瘤細(xì)胞中ER呈陽性，EnVision法

表1 BML的臨床特點

3 討論

BML臨床少見，國內(nèi)外報道僅有百余例，該腫瘤緩慢生長，無癥狀，常偶然被發(fā)現(xiàn)，其特征為組織學(xué)上良性的平滑肌腫瘤“轉(zhuǎn)移”到肺、淋巴結(jié)或腹部等部位。

3.2 組織學(xué)來源 目前，對于BML的組織起源主要有以下幾種假說。(1)BML是子宮平滑肌瘤通過靜脈內(nèi)形成瘤栓轉(zhuǎn)移到其它部位，提示其為單克隆子宮肌瘤血行轉(zhuǎn)移的結(jié)果，大部分患病女性發(fā)病前有子宮肌瘤剔除或子宮全切病史，手術(shù)操作增加腫瘤血行播散的可能性。但也有一些病例報道BML與子宮原發(fā)腫瘤可以同時被發(fā)現(xiàn)，甚至個別被發(fā)現(xiàn)在子宮平滑肌瘤發(fā)生前，用血行播散學(xué)說難以解釋該現(xiàn)象[7]。(2)BML屬于低度惡性的平滑肌肉瘤，其有一定的侵襲能力。有些學(xué)者認(rèn)為子宮的原發(fā)病變原本是具有潛在轉(zhuǎn)移傾向的低度惡性腫瘤，但在這些腫瘤的轉(zhuǎn)移灶中并未見任何惡性腫瘤的組織學(xué)特征，認(rèn)為這些腫瘤在轉(zhuǎn)移過程中，細(xì)胞變成熟經(jīng)歷了由惡性向良性的轉(zhuǎn)化過程[8]。(3)外界機械或激素水平的過度刺激引起多部位的平滑肌組織異常增生，有文獻(xiàn)報道BML的發(fā)生與PR、BCL-2的異常表達(dá)及相互作用有關(guān)，PR的強表達(dá)可能使孕激素的作用加強，同時促進(jìn)BCL-2蛋白的過度表達(dá)，抑制子宮平滑肌瘤細(xì)胞的凋亡，使細(xì)胞生存時間延長、堆積，導(dǎo)致子宮外平滑肌組織的過度增生[9]。盡管BML可以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但不同于有侵襲能力的平滑肌肉瘤，BML核分裂象較少，異型性小。(4)細(xì)胞遺傳學(xué)顯示3%的子宮平滑肌瘤中均可發(fā)生BML，表明BML源于少數(shù)具有轉(zhuǎn)移潛能的子宮平滑肌瘤[10]。大多數(shù)文獻(xiàn)報道該病變是子宮良性平滑肌瘤的轉(zhuǎn)移，子宮原發(fā)性平滑肌瘤與BML均表達(dá)ER、PR，提示兩者均為激素依賴型腫瘤；分子遺傳學(xué)水平均有染色體19q、22q和1P的缺失和6p21位點的重排。Tietze等[11]報道1例肺多發(fā)性BML，分析顯示肺部腫瘤與子宮腫瘤有共同的單克隆起源，說明肺內(nèi)病變是子宮肌瘤轉(zhuǎn)移的結(jié)果。發(fā)生于子宮以外的原發(fā)平滑肌瘤絕大多數(shù)ER均陰性，僅少數(shù)子宮以外的平滑肌肉瘤中ER呈弱陽性，而BML大多數(shù)ER呈陽性。向錦等[12]報道患者腹壁原手術(shù)切口及盆腹腔播撒種植轉(zhuǎn)移均支持子宮平滑肌瘤能發(fā)生轉(zhuǎn)移，很多分子生物學(xué)研究如CGA重復(fù)序列多態(tài)性檢測及X染色體活性分析，以及它們均具有19q和22q染色體末端缺失也支持肺部平滑肌瘤與子宮平滑肌瘤具有同源性。本組6例中5例有子宮平滑肌瘤、1例有子宮血管平滑肌瘤手術(shù)史，鏡下組織學(xué)形態(tài)及免疫組化特點均支持起源于子宮平滑肌組織，由于組織來源及良惡性質(zhì)仍存在爭議，需引起臨床對該病的足夠重視。

3.3 診斷及鑒別診斷 BML患者多無明顯臨床癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，易誤、漏診。疾病的診斷需結(jié)合形態(tài)、既往病史、影像學(xué)及免疫組化。免疫組化肌源性標(biāo)記及ER、PR均陽性，Ki-67增殖指數(shù)較低(陰性或< 5%)；需與以下疾病鑒別。(1)平滑肌肉瘤：屬于富于細(xì)胞的腫瘤，大體呈魚肉狀、均質(zhì)，類似浸潤性生長，鏡下主要診斷參數(shù)為中-重度細(xì)胞核異型，核仁明顯；腫瘤細(xì)胞凝固性壞死；核分裂象活躍，通常大于10/10 HPF；病理診斷需綜合分析各項診斷參數(shù)，如果出現(xiàn)其中2種情況即可診斷。(2)神經(jīng)鞘瘤：特別是腫瘤發(fā)生在脊柱時，需與之鑒別，神經(jīng)鞘瘤一般有包膜，常呈柵欄樣排列，細(xì)胞低密度區(qū)域與高密度區(qū)域交錯排列，局部細(xì)胞核可呈多形性，也可伴囊性變，腫瘤內(nèi)厚壁血管明顯，免疫組化S-100一般陽性。(3)間質(zhì)瘤：大部分為梭形細(xì)胞腫瘤，大體及組織學(xué)與平滑肌瘤類似，組織學(xué)形態(tài)也可表現(xiàn)多樣，一般CD117、Dog-1均陽性，結(jié)合免疫組化可資鑒別。(4)肺淋巴管肌瘤病：2個主要病變?yōu)槎鄶?shù)囊和不成熟的平滑肌增生，BML一般囊性不常見，結(jié)節(jié)常比肺淋巴管肌瘤病大，肺淋巴管肌瘤病免疫組化除顯示平滑肌分化外，還表達(dá)HMB-45。(5)低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤伴平滑肌和肌纖維母細(xì)胞分化：低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤腫瘤細(xì)胞類似增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，薄壁螺旋小動脈豐富，伴平滑肌和肌纖維母細(xì)胞分化時，易與BML混淆，一般低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤CD10呈陽性，肌源性標(biāo)記陰性。(6)孤立性纖維性腫瘤：典型表現(xiàn)為無特征性結(jié)構(gòu)，特點是細(xì)胞稀疏區(qū)和細(xì)胞密集區(qū)共存，被纖維間隔分隔，具有鹿角狀血管，密集區(qū)有梭形細(xì)胞構(gòu)成，呈人字形或席紋狀排列，稀疏區(qū)可膠原化，免疫組化標(biāo)記CD34、CD99及BCL-2常陽性。本組6例患者腫瘤組織均為灰白色，質(zhì)硬，低倍鏡下瘤細(xì)胞由梭形細(xì)胞構(gòu)成，呈束狀、漩渦狀及編織狀排列，局部區(qū)域富于細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞形態(tài)較溫和，高倍鏡下腫瘤細(xì)胞異型性小，胞質(zhì)嗜伊紅色，細(xì)胞核呈桿狀及類圓狀，染色質(zhì)均勻，未見明顯核仁，核分裂象﹤2/10 HPF；未見壞死，轉(zhuǎn)移部位的腫瘤與子宮原發(fā)性腫瘤具有相似的組織病理形態(tài)學(xué)特征。6例患者免疫組化結(jié)果顯示Ki-67增殖指數(shù)均小于5%，ER、PR的陽性率為50%～90%，提示該腫瘤的增殖活性低。

3.4 治療及預(yù)后 目前BML的治療尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對于有手術(shù)適應(yīng)癥的患者應(yīng)以手術(shù)完整切除為主，如果對于不能耐受手術(shù)，或者有生育要求的年輕女性，激素治療也是有效的手段，如藥物卵巢切除(LH-RH 抑制劑)、抗雌激素治療(如ER阻滯劑或芳香酶抑制劑)，并且注意監(jiān)測激素水平變化、腫瘤有無復(fù)發(fā)及新發(fā)病灶[13]。激素治療是建立在BML有激素受體前提下，研究發(fā)現(xiàn)切除卵巢、外源性雌激素的去除及懷孕均可使BML發(fā)生退變。長效促性腺激素釋放激素(GnRH)的類似物加芳香酶抑制劑亦是較好的治療方案，GnRH的類似物通過減少GnRH受體的數(shù)目、靈敏度和顯著降低雌激素水平，抑制垂體促性腺激素的合成，芳香化酶抑制劑通過抑制或滅活芳香化酶，抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，使雌激素合成進(jìn)一步減少[14]。苗英等[15]報道1例患者楔形切除肺組織確診為BML后，行雙側(cè)卵巢切除并口服芳香化酶抑制劑，隨訪患者肺部多發(fā)結(jié)節(jié)似有減少，病情比較穩(wěn)定。文獻(xiàn)報道與預(yù)后有關(guān)因素：BML發(fā)生的時間間隔長、多病灶小于3個、腫瘤組織含中等量的血管、激素受體陽性率高者預(yù)后較好[6]。文獻(xiàn)報道1例患者胸椎及肺占位切除后診斷為BML，9個月后再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，提示BML術(shù)后有可能再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，需定期隨訪，密切觀察病情變化[16]。Miller等[17]報道10例肺BML患者，7例切除部分病灶后未進(jìn)行任何治療，隨訪發(fā)現(xiàn)1例肺部結(jié)節(jié)輕微增多，但無臨床癥狀，其余6例比較穩(wěn)定；3例患者進(jìn)行激素治療，隨訪發(fā)現(xiàn)1例肺部結(jié)節(jié)增大，其余2例基本穩(wěn)定，提示BML進(jìn)展比較緩慢。本組6例患者中3例均進(jìn)行手術(shù)切除，3例部分切除并帶瘤觀察，其中2例患者抗雌激素治療。隨訪結(jié)果顯示3例帶瘤生存(腫瘤生長較緩慢)，3例無瘤生存，提示BML預(yù)后均良好。個別激素治療患者主訴心煩、面部潮紅等癥狀，有可能是藥物副作用，建議密切觀察病情。

綜上所述，BML預(yù)后較好，多發(fā)于有子宮平滑肌瘤手術(shù)史的育齡女性，肺部是最常見的受累器官。當(dāng)身體某部位尤其是肺部出現(xiàn)腫塊或多發(fā)占位時，需考慮該病的可能，確診需結(jié)合病史、影像學(xué)、病理組織學(xué)及免疫組化檢測。目前，對于BML的組織學(xué)起源及性質(zhì)還存在較大的爭議，有待于積累更多病例進(jìn)行分析和長期隨訪。

[1] Kang M W, Kang S K, Yu J H,etal. Benign metastasizing leiomyoma: metastasis to rib and vertebra[J]. Ann Thorac Surg, 2011,91(3):924-926.

[2] Berti A F, Santillan A, Velasquez L A. Benign metastasizing leiomyoma of the cervical spine 31 years after uterine leiomyoma resection[J]. J Clin Neurosci, 2015,22(9):1491-1492.

[3] Jo J H, Lee J H, Kim D C,etal. A case of benign metastasizing leiomyoma with multiple metastasis to the soft tissue, skeletal muscle, lung and breast[J]. Korean J Intern Med, 2006,21(3):199-201.

[4] Zhang G, Yu X, Lang J. Intravenous leiomyomatosis with inferior vena cava or intracardiac extension and concurrent bilateral multiple pulmonary nodules[J]. Medicine, 2016,95(35):1-4.

[6] 馮 敏，應(yīng)建明，劉秀云，等. 良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤6例臨床病理分析[J]. 診斷病理學(xué)雜志, 2010,17(2):100-103.

[7] Lim S Y, Park J C, Bae J G,etal. Pulmonary and retroperitoneal benign metastasizing leiomyoma[J]. Clin Exp Reprod Med, 2011,38(3):174-177.

[8] Wolff M, Silva F, Kaye G. Pulmonary metastases (with admixed epithelial elements) from smooth muscle neoplasms. Report of nine cases, including three males[J]. Am J Surg Pathol, 1979,3(4):325-342.

[9] Awonuga A O, Shavell V I, Imudia A N,etal. Pathogenesis of benign metastasizing leiomyoma: a review[J]. Obstet Gynecol Surv, 2010,65(3):189-195.

[10] Nucci M R, Drapkin R, Dal Cin P,etal. Distinctive cytogenetic profile in benign metastasizing leiomyoma: pathogenetic implications[J]. Am J Surg Pathol, 2007,31(5):737-743.

[11] Tietze L, Günther K, H?rbe A,etal. Benign metastasizing leiomyoma: a cytogenetically balanced but clonal disease[J]. Hum Pathol, 2000,31(1):126-128.

[12] 向 錦，馮沿芬，張梅芳，等. 子宮良性轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤的臨床病理特點[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2010,26(2):219-221.

[13] Chen S, Liu R M, Li T. Pulmonary benign metastasizing leiomyoma: a case report and literature review[J]. J Thorac Dis, 2014,6(6):92-98.

[14] Radzikowska E, Szczepulska-Wójcik E, Langfort R,etal. Benign pulmonary metastasizing leiomyoma uteri. Case report and review of literature[J]. Pneumonol Alergol Pol, 2012,80(6):560-564.

[15] 苗 英，張占春，楊海濤，等. 肺轉(zhuǎn)移性子宮平滑肌瘤1例臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 臨床與實驗病理學(xué)雜志, 2012,28(3):313-316.

[16] Jayakody S, Young K, Young B,etal. Serial spread of benign metastasizing leiomyoma to the thoracic spine[J]. J Clin Neurosci, 2011,18(8):1135-1137.

[17] Miller J, Shoni M, Siegert C,etal. Benign metastasizing leiomyomas to the lungs: an institutional case series and a review of the recent literature[J]. Ann Thorac Surg, 2016,101(1):253-258.

Clinicopathological study of 6 cases of benign metastasizing leiomyoma

ZHAO Li-min1, JIANG Ruo-xia2, LI Shan3, GUI Qiu-ping4, WANG Zhi-yong1, YANG Yuan-yuan1

(1DepartmentofPathology,thePeople’sFirstHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450004,China;2DepartmentofMedicine,HenanMedicalCollege,Zhengzhou451191,China;3DepartmentofPathologyandPathophysiology,HenanUniversityofChineseMedicine,Zhengzhou450016,China;4DepartmentofPathology,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,China)

Purpose To investigate the clinicopathological characteristics, diagnosis and differential diagnosis of benign metastasizing leiomyoma (BML). Methods The clinicopathological data in 6 patients with BML were collected. All cases of BLM were investigated by HE and immunohistochemistry of EnVision method. Results All cases were female, with age of 33-65 years, and had undergone myomectomy. 5 cases had lung metastasis, including abdominal wall metastasis and spinal metastasis in each of the 1 cases, and another case had inguinal metastasis. Morphology showed that the tumor cells were spindle without obvious atypia, nuclear mitoses and necrosis, some cases were cellular. Immunohistochemical staining showed that the tumor cells were positive for SMA, SM-MHC, desmin, ER, PR, vimentin, while negative for S-100, CD117, CD34. Ki-67 label index were less than 5%. 3 patients were alive with tumor and 3 patients were alive without tumor in the follow up of 18, 28, 40, 31, 36, 80 months. Conclusion BML often occurs in female patients that undergone uterine myomectomy. The lung is the most common site of metastasis, often accompanied by other sites. The disease progresses slowly, and most patients have a longer survival time.

uterine leiomyoma； metastasis； clinical pathology； differential diagnosis； tissue origin

1鄭州市第一人民醫(yī)院病理科 4500042河南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校醫(yī)學(xué)系，鄭州 4511913河南中醫(yī)藥大學(xué)病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室，鄭州 450016

4解放軍總醫(yī)院病理科，北京 100853

趙利敏，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: y100104002@126.com

時間：2017-5-17 23:53 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170517.2352.013.html

R 737.33

A

1001-7399(2017)05-0529-05

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.05.013

接受日期：2017-03-16