長期局部使用青光眼藥物對瞼板腺及淚膜的影響

聶莉，趙云娥，李軍花，潘偉華，竇仁慧，趙銀瑩
（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院杭州院區(qū) 青光眼科，浙江 杭州 310020）

目的：運用Keratograph眼表綜合分析儀觀察長期局部使用青光眼藥物對瞼板腺形態(tài)、功能及淚膜的影響。方法：收集單眼局部使用降眼壓藥物超過2年的青光眼患者42例42眼，使用青光眼藥物的眼作為用藥眼，對側(cè)未使用青光眼藥物眼作為對照眼，只使用1種降眼壓藥物的為單藥組，使用2種以上降眼壓藥物的為多藥組。Keratograph眼表綜合分析儀記錄首次淚膜破裂時間（NITBUTf）和平均淚膜破裂時間（NITBUTav），在紅外光模式下拍攝上、下瞼板腺形態(tài)圖片并評分。裂隙燈顯微鏡下進(jìn)行瞼緣評分、瞼板腺脂質(zhì)評分、角膜熒光素染色評分。進(jìn)行眼表疾病指數(shù)（OSDI）干眼問卷調(diào)查進(jìn)行主觀癥狀評分。結(jié)果：單藥組和多藥組瞼緣異常評分、瞼板腺形態(tài)及功能評分、角膜熒光素染色評分以及OSDI評分均較對照眼增高，NITBUTf和NITBUTav較對照眼縮短。多藥組和單藥組之間，瞼緣異常評分、角膜熒光素染色、瞼板腺形態(tài)及功能、OSDI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，多藥組NITBUTf和NITBUTav較單藥組縮短。結(jié)論：長期局部使用青光眼藥物對瞼板腺形態(tài)和功能及淚膜均有影響，并加重干眼主觀癥狀。

青光眼；Keratograph；眼表綜合分析儀；瞼板腺；淚膜

應(yīng)用青光眼藥物降低眼壓是治療青光眼的主要手段，但長期應(yīng)用青光眼滴眼液部分患者會產(chǎn)生眼癢、刺痛、干澀感、異物感、燒灼感等不適癥狀，會引起結(jié)膜慢性炎癥、淺層點狀角膜炎及干眼癥等眼表疾病。長期局部應(yīng)用青光眼藥物可致結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量減少、角膜上皮鱗狀化生及角膜上皮細(xì)胞凋亡[1]，破壞淚液中的黏蛋白層和脂質(zhì)層[2-3]。然而，長期應(yīng)用抗青光眼藥物對瞼板腺的影響鮮有報道。本研究應(yīng)用新型Keratograph眼表綜合分析儀對長期應(yīng)用青光眼藥物患者的瞼板腺及淚膜進(jìn)行觀察，探究長期應(yīng)用青光眼藥物對淚膜穩(wěn)定性及瞼板腺形態(tài)和功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2016年5月來我院就診的42例單眼局部使用青光眼藥物2年以上的原發(fā)性開角型青光眼或原發(fā)性慢性閉角型青光眼患者為研究對象，接受降眼壓治療眼為用藥眼，對側(cè)未接受降眼壓治療眼為對照眼。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有眼瞼、眼表疾病及眼外傷史；②有眼部手術(shù)史；③有配戴角膜接觸鏡史；④近期持續(xù)3個月以上的眼局部除青光眼用藥以外其他用藥史；⑤合并有影響淚膜穩(wěn)定性及淚液分泌的其他全身疾病者；⑥無光感不能固視者。本研究經(jīng)過我院倫理委員會的批準(zhǔn)并獲得患者知情同意。

用藥眼中只用1種藥物者為單藥組，共26例，男14例，女12例，年齡24～58歲，平均（45.6±10.2）歲，用藥時間2.1～10.8年，平均（3.1±4.6）年，其中15眼接受前列腺素類降眼壓藥物（蘇為坦4眼，盧美根6眼，適立達(dá)5眼），8眼接受β受體阻斷劑（美開朗6眼，噻嗎洛爾2眼），3眼接受派立明滴眼液治療。接受2種及2種以上降眼壓藥物聯(lián)合治療者為多藥組，共16例，男、女各8例，年齡21～55歲，平均（39.7±11.5）歲，用藥時間2.3～9.6年，平均（2.8±3.7）年，其中12眼接受2種藥物，4眼接受3種藥物治療。單藥組和多藥組之間性別構(gòu)成、用藥時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），單藥組年齡較多藥組大（t=2.13，P=0.03）。本研究中噻嗎洛爾滴眼液中添加的防腐劑成分為硫柳汞，蘇為坦滴眼液中添加的防腐劑成分為聚季銨鹽-1（polyquad），其他滴眼液中添加的防腐劑成分均為0.001%～0.02%苯扎氯銨（benzalkonium chloride，BAK）。

1.2 方法 檢查順序如下：先行Keratograph眼表綜合分析儀記錄非侵入式淚膜破裂時間（noninvasive tear break-up time，NITBUT），然后拍攝瞼板腺形態(tài)圖片并評分，接下來行裂隙燈顯微鏡檢查瞼緣形態(tài)及角膜熒光素染色，最后行瞼板腺功能評分及眼表疾病指數(shù)（ocular surface disease index， OSDI）問卷調(diào)查。Keratograph眼表綜合分析儀和裂隙燈顯微鏡檢查分別由同一位檢查者檢查并記錄。

1.2.1 NITBUT測量：囑受試者下頜置于頜托上，前額緊靠額帶，將含有22條紅光同心圓環(huán)的Placido盤投影至患者角膜表面。囑受試者眨眼3次后注視中心紅點，持續(xù)睜眼，直至下一次眨眼為止，由儀器自動記錄角膜上每一個點的NITBUT，并記錄首次淚膜破裂時間（NITBUTf）和平均淚膜破裂時間（NITBUTav），該檢查步驟重復(fù)3次，取平均值。首次記錄的淚膜破裂位置用紅色表示，以后逐漸過渡用黃色、綠色標(biāo)注破裂位置（見圖1）?？刂品块g亮度為85 cd/m2，房間濕度為45%～75%。

圖1 Keratograph眼表綜合分析儀的NITBUT數(shù)據(jù)分析圖

1.2.2 瞼板腺成像及評分：在紅外光模式下拍攝上、下瞼板腺圖片，采用ARITA等[4]對瞼板腺完整度評分的方法，根據(jù)瞼板腺的丟失情況進(jìn)行評分：0分指瞼板腺完整，1分指面積丟失小于1/3，2分指面積丟失1/3～2/3，3分指面積丟失超過2/3，上、下瞼評分之和為總評分。

1.2.3 角膜熒光素染色：根據(jù)2013年國內(nèi)干眼臨床診療專家共識[5]，熒光素染色評分采用12分法：將角膜分為4個象限，每個象限為0～3分，無染色為0分，l～30個點狀著色為1分，＞30個點狀著色但染色未融合為2分，出現(xiàn)角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。

1.2.4 瞼緣異常評分：裂隙燈顯微鏡下觀察上瞼瞼緣是否出現(xiàn)以下體征：瞼緣不規(guī)則、瞼緣充血、開口阻塞或脂栓形成、Marx線移位。有幾項異常則記錄為幾分，正常為0分，最高為4分。

1.2.5 瞼板腺功能評分：擠壓上瞼，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分：0分為脂質(zhì)清亮；1分為輕壓后有混濁脂質(zhì)；2分為稍用力擠壓后有混濁脂質(zhì)；3分為大力擠壓仍沒有脂質(zhì)。

1.2.6 OSDI問卷：問卷主要包括眼部不適、視功能及環(huán)境觸發(fā)三部分共12條癥狀項目[6]。由同一醫(yī)師指導(dǎo)受試者填寫該問卷，評估近1周內(nèi)是否出現(xiàn)過問卷中所提到的癥狀。12條癥狀項目可以不全部回答，分值0～100分，最后評分=所有得分總和×25/（測評題目總數(shù)）。判定標(biāo)準(zhǔn)為：0～12分為無癥狀，13～32分為輕、中度癥狀，33～100分為嚴(yán)重癥狀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行分析，計量資料以表示。用藥眼和對照眼的比較，滿足正態(tài)分布及方差齊性時采用配對資料t檢驗，否則采用Wilcoxon符號秩檢驗。單藥組和多藥組各參數(shù)的比較，滿足正態(tài)分布及方差齊性時采用兩獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組瞼板腺形態(tài)及功能比較 各組瞼板腺形態(tài)及功能評分見表1。單藥組、多藥組分別與各自對照眼比較，瞼緣評分、瞼板腺形態(tài)評分、瞼板腺功能評分均增加（P＜0.05）。多藥組瞼緣評分、瞼板腺形態(tài)評分、瞼板腺功能評分與單藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 各組瞼板腺形態(tài)及功能評分比較（）

表1 各組瞼板腺形態(tài)及功能評分比較（）

與各自對照眼比：aP＜0.05

組別 n 瞼緣評分 瞼板腺形態(tài)評分 瞼板腺功能評分對照眼 26 0.5±0.4 1.9±1.0 0.1±0.3單藥組 26 1.3±1.2a3.0±1.6a1.7±0.9a對照眼 16 0.6±0.7 1.8±1.4 0.1±0.3多藥組 16 1.5±0.9a3.3±1.7a1.9±1.1a

在對照眼，瞼板腺紅外照相可見瞼板腺體走形平直，缺失不明顯（見圖2A），大部分病例瞼板腺缺失小于2分。而在長期使用青光眼藥物眼可見瞼板腺腺體缺失明顯，從瞼板腺穹隆部和瞼板腺開口處均出現(xiàn)缺失，上瞼受累為主（見圖2B），也有表現(xiàn)為上、下方瞼板腺均有明顯缺失（見圖2C），有的病例瞼板腺缺失不明顯，但腺體及導(dǎo)管扭曲、彎曲度增加、排列紊亂（見圖2D）。

圖2 Keratograph眼表綜合分析儀觀察的瞼板腺形態(tài)改變

2.2 各組淚膜參數(shù)比較 單藥組、多藥組分別與各自對照眼比較，角膜熒光素染色評分增加，NITBUTf和NITBUTav縮短（P＜0.01）。多藥組角膜熒光素染色評分與單藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.481），NITBUTf和NITBUTav較單藥組短（P=0.014，P=0.032），見表2。

2.3 各組OSDI評分比較 單藥組OSDI評分為19.88±13.79，與對照眼的11.29±8.37比較，明顯增加（P=0.004），多藥組OSDI評分為22.15±15.64與對照眼的10.73±9.22比較，明顯增加（P＜0.001），單藥組OSDI評分與多藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.12）。對照眼有26.2%（11/42）存在輕度的干眼癥狀，用藥眼有63.7%（27/42）存在輕度干眼癥狀，9.5%（4/42）眼存在中度的干眼癥狀。

表2 各組淚膜參數(shù)比較（）

表2 各組淚膜參數(shù)比較（）

與各自對照組比：aP＜0.05；多藥組與單藥組比：bP＜0.05

組別 n 角膜熒光素染色評分 NITBUTf（s）NITBUTav（s）對照眼 26 0.1±0.3 7.9±5.5 13.2±7.1單藥組 26 3.0±2.7a6.1±5.0a9.5±6.0a對照眼 16 0.1±0.3 8.6±4.4 12.2±6.4多藥組 16 3.5±2.9a4.3±4.9ab6.3±5.6ab

3 討論

Keratograph眼表綜合分析儀利用紅外光穿透攝像技術(shù)進(jìn)行高清瞼板腺成像，具有非接觸、易操作等優(yōu)點，為研究瞼板腺提供了有力的工具[7]。另外，該儀器利用角膜地形圖定性和定量評估淚膜，可自動精確測出NITBUT。傳統(tǒng)的NITBUT測定時滴入結(jié)膜囊內(nèi)的熒光素染色劑會刺激淚液反射性分泌，且需要人為計時，測定結(jié)果受操作者影響。相比傳統(tǒng)的眼表檢查方法，Keratograph檢查更為全面，檢查結(jié)果更為客觀，受檢者的依從性更好[8]。

本研究結(jié)果顯示，青光眼患者局部用降眼壓藥超過2年，瞼板腺形態(tài)及功能均受到影響，且瞼緣改變評分明顯增加。有學(xué)者利用激光活體共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，長期滴用青光眼藥物患者的瞼板腺腺泡密度和面積降低，分泌物反射率增高，腺泡壁和腺周間隙不規(guī)則，且在聯(lián)合滴用2種或2種以上青光眼藥物的患者中更為顯著[9]。但是目前局部青光眼藥物引起瞼板腺變化的機(jī)制尚不清楚。在過敏性結(jié)膜炎中，由于瞼結(jié)膜組織與瞼板腺在解剖學(xué)上位置鄰近，故過敏性結(jié)膜炎可累及瞼板腺組織，在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為瞼板腺堵塞，導(dǎo)管擴(kuò)張，進(jìn)而腺體逐漸萎縮、缺失[4]。長期應(yīng)用青光眼藥物可以產(chǎn)生結(jié)膜亞臨床炎癥，淚液內(nèi)多種前炎癥細(xì)胞因子均明顯增加[10]。由此，我們推測，長期應(yīng)用局部青光眼藥物引起瞼板腺變化的可能機(jī)制為藥物相關(guān)的結(jié)膜慢性亞臨床炎癥和過敏反應(yīng)通過結(jié)膜蔓延累及瞼板腺從而影響瞼板腺功能及形態(tài)，但也可能是因為藥物引起瞼緣異常，然后瞼板腺脂質(zhì)停滯在腺管中從而導(dǎo)致瞼板腺腺體逐漸萎縮，形態(tài)學(xué)上出現(xiàn)缺失并出現(xiàn)功能障礙。當(dāng)然這兩個因素也可能同時參與了這一過程。

滴眼液中的防腐劑有毒性作用，是眼表損傷的重要原因。有研究[11]表明抗青光眼藥物常用防腐劑BAK對角膜上皮細(xì)胞有明顯毒性，且其毒性隨時間延長和濃度增大而增加。在本研究中，大部分病例用藥防腐劑成分為BAK，個別用藥防腐劑成分為硫柳汞和polyquad，由于后兩者數(shù)量較少，故沒有分組討論分析。

有研究表明局部使用含有防腐劑的青光眼藥物有52%的患者出現(xiàn)淚膜功能不全的表現(xiàn)[12]，長期使用抗青光眼藥物后許多患者角膜上皮會受到損害[13]。國內(nèi)毛真等[14]報道，青光眼患者用藥3個月后NITBUT從（5.83±3.74）s下降到（4.58±2.87）s。Keratograph眼表綜合分析儀將NITBUT分為NITBUTf和NITBUTav，對淚膜的評估更加完善[15-16]。關(guān)于干眼的研究[17]顯示，與NITBUTf相比，NITBUTav對干眼診斷的意義更大，且兩者都與眼表疾病主觀指數(shù)評分有一定的相關(guān)性[18]。本研究結(jié)果顯示，用藥眼和對照眼相比，NITBUT明顯縮短且干眼主觀評分增加，多藥組NITBUTf和NITBUTav較單藥組更短，說明隨著青光眼用藥種類的增加，淚膜穩(wěn)定性越來越差。

本研究有以下局限性：首先，本研究設(shè)計不能區(qū)分青光眼藥物對瞼板腺及淚膜的影響是藥物本身還是藥物中的防腐劑所產(chǎn)生，需要進(jìn)一步的體外實驗及臨床前瞻性隨機(jī)對照研究證實；其次，本研究中包含了多種青光眼藥物，后續(xù)的研究需要將單種青光眼藥物設(shè)計為一組，觀察并比較不同種藥物對瞼板腺及淚膜的影響；最后，本研究樣本量較少，尤其是單藥組和多藥組對比時，后續(xù)更大樣本的前瞻性對照研究更有說服力。

綜上所述，長期局部使用青光眼藥物不僅對淚膜有影響，而且還對瞼板腺形態(tài)和功能有影響，使用2種以上青光眼藥物的患者較用1種藥物淚膜損害加重。在以后的青光眼藥物眼表損害研究中，要重視瞼板腺病變。

[1] 賀翔鴿. 重視長期局部應(yīng)用抗青光眼藥物對眼表組織的損傷[J]. 中華眼科雜志, 2011, 47(2): 101-104.

[2] WILSON W S, DUNCAN A J, JAY J L. Effect of benzalkonium chloride on the stability of the precorneal tear fi lm in rabbit and man[J]. Br J Ophthalmol, 1975, 59(11): 667-669.

[3] INOUE K, OKUGAWA K, KATO S, et al. Ocular factors relevant to anti-glaucomatous eyedrop-related keratoepitheliopathy[J]. J Glaucoma, 2003, 12(6): 480-485.

[4] ARITA R, ITOH K, MAEDA S, et al. Meibomian gland duct distortion in patients with perennial allergic conjunctivitis[J]. Cornea, 2010, 29(8): 858-860.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組. 干眼臨床診療專家共識(2013年)[J]. 中華眼科雜志, 2013, 49(1): 73-75.

[6] BAUDOUIN C, ARAGONA P, VAN SETTEN G, et al. Diagnosing the severity of dry eye: a clear and practical algorithm[J]. Br J Ophthalmol, 2014, 98(9): 1168-1176.

[7] SRINIVASAN S, MENZIES K, SORBARA L, et al. Infra-red imaging of meibomian gland structure using a novel keratograph[J]. Optom Vis Sci, 2012, 89(5): 788-794.

[8] FULLER D G, POTTS K, KIM J. Noninvasive tear breakup times and ocular surface disease[J]. Optom Vis Sci, 2013, 90(10): 1086-1091.

[9] AGNIFILI L, FASANELLA V, COSTAGLIOLA C, et al. In vivo confocal microscopy of meibomian glands in glaucoma [J]. Br J Ophthalmol, 2013, 97(3): 343-349.

[10] MALVITTE L, MONTANGE T, VEJUX A, et al. Measurement of in fl ammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs[J]. Br J Ophthalmol, 2007, 91(1): 29-32.

[11] 歐陽平波, 段宣初. 局部用抗青光眼藥物對眼表的損傷及預(yù)防[J]. 中華眼科雜志, 2012, 48(6): 557-561.

[12] VALENTE C, IESTER M, CORSI E, et al. Symptoms and signs of tear fi lm dysfunction in glaucomatous patients[J]. J Ocul Pharmacol Ther, 2011, 27(3): 281-285.

[13] 劉杏. 重視青光眼藥物和濾過手術(shù)對眼表的影響[J]. 眼科, 2009, 18(1): 6-9.

[14] 毛真, 劉杏, 鐘毅敏, 等. 短期局部應(yīng)用抗青光眼藥物對眼表影響的前瞻性研究[J]. 眼科, 2009, 18(1): 46-50.

[15] HONG J, SUN X, WEI A, et al. Assessment of tear fi lm stability in dry eye with a newly developed keratograph[J]. Cornea, 2013, 32(5): 716-721.

[16] TIAN L, QU J H, ZHANG X Y, et al. Repeatability and reproducibility of noninvasive Keratograph 5M measurements in patients with dry eye disease[J]. J Ophthalmol, 2016, 2016: 8013621.

[17] 李軍花, 趙云娥, 林曉蕾, 等. 新型角膜地形綜合分析儀與McMonnies問卷在干眼診斷中的臨床應(yīng)用[J]. 眼科新進(jìn)展, 2015, 35(11): 1060-1063.

[18] ABDELFATTAH N S, DASTIRIDOU A, SADDA S R, et al. Noninvasive imaging of tear fi lm dynamics in eyes with ocular surface disease[J]. Cornea, 2015, 34(10): 48-52.

（本文編輯：丁敏嬌）

Effect of long-term topical anti-glaucoma medications on meibomian glands and tear fi lm

NIE Li, ZHAO

Yun’e, LI Junhua, PAN Weihua, DOU Renhui, ZHAO Yinying. Department of Glaucoma, Eye Hospital of Wenzhou Medical University at Hangzhou, Hangzhou, 310020

Objective: To observe the effect of long-term topical anti-glaucoma medications on meibomian gland and tear film by means of Keratograph. Methods: This study included 42 glaucoma patients (42 eyes) treated with topical anti-glaucoma drugs in only one eye for more than 2 years. Untreated contralateral eyes served as the control group. The treated eyes were divided into two subgroups of multiple types anti-glaucoma eye drops group and single type group according to medication number. First noninvasive tear fi lm break-up time (NITBUTf) and average noninvasive tear fi lm break-up time (NITBUTav) were measured by Keratograph. Upper and lower eyelids were turned over to observe meibomian glands under infrared mode and then meibomian gland loss was scored. Lid margin, meibomian function and super fi cial punctate keratopathy (spk) were scored with a slit lamp. The subjective symptoms were estimated with ocular surface disease index (OSDI). Results: Treated eyes showed significantly higher scores for lid margin abnormality, spk score, OSDI score, meiboscore and meibum than that in the corresponding controls. Both NITBUTfand NITBUTavwere signi fi cantly shorter in treated eyes than that in the control eyes. Subgroup analysis indicated a signi fi cantly shorter NITBUTfand NITBUTavin multiple types of anti-glaucoma eye drops group than that of the single type group. However, there was no signi fi cantly difference between the multiple drugs group and the single drug group in meiboscore, meibum, lid margin abnormality, spk score and OSDI score. Conclusion: Long-term anti-glaucoma eye drop usage affects not only meibomian gland morphology and function but also tear fi lm, which increases the subjective symptoms of dry eye.

glaucoma; Keratograph; noninvasive ocular analyzer; meibomian gland; tear fi lm

R775.9

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.05.008

2016-07-31

溫州市科技計劃項目（Y20160463）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金資助項目（2017KY496）；浙江省省部共建計劃（201647 538）。

聶莉（1981-），女，內(nèi)蒙古錫盟人，主治醫(yī)師，碩士。

趙云娥，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email：zye@mail. eye.ac.cn。