刁麗 李宏 王淑梅 趙敏 趙士好 田寶堂 趙剛

·論著·

紅花黃色素氯化鈉注射液預(yù)防骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓療效觀察

刁麗 李宏 王淑梅 趙敏 趙士好 田寶堂 趙剛

目的 通過回顧性分析方法觀察紅花黃色素聯(lián)合低分子肝素鈣預(yù)防骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓的療效。方法 選取下肢閉合性骨折手術(shù)患者120例，分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組給予常規(guī)抗炎、補(bǔ)液、消腫、低分子肝素鈣抗凝等治療。試驗(yàn)組術(shù)后第1天給予紅花黃色素氯化鈉注射液100 ml緩慢靜脈滴注，1次/d，療程14 d，其余治療同對(duì)照組。以術(shù)后14 d內(nèi)下肢深靜脈血栓的發(fā)生率及用藥前、術(shù)后第14天活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)為療效指標(biāo)。結(jié)果 治療組術(shù)后下肢深靜脈血栓發(fā)生率為0，對(duì)照組為10.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組用藥后APTT為(30.26±3.04)s，PT為(12.57±0.78)s，與用藥前比較顯著升高(P<0.05)。對(duì)照組用藥后(29.18±2.71)s，PT為(11.46±1.29)s，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 紅花黃色素聯(lián)合低分子肝素鈣可有效預(yù)防術(shù)后下肢深靜脈血栓形成。

紅花黃色素；骨折；下肢深靜脈血栓；療效

下肢深靜脈血栓形成是血液在深靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，引起血管腔阻塞，從而導(dǎo)致靜脈回流障礙的一種疾病[1]，是下肢骨科術(shù)后常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一。臨床上以患肢不同程度疼痛、明顯腫脹和壓痛為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致患者肢體功能障礙，嚴(yán)重者一旦發(fā)生栓子脫落則會(huì)導(dǎo)致肺栓塞[2]，如治療不及時(shí)則會(huì)危及患者生命。紅花黃色素是從傳統(tǒng)的活血化瘀中藥紅花中提取的一種水溶性成分，為紅花中的主要活性成分[3]?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明紅花黃色素具有抗凝、抑制血栓形成、抗心肌缺血、抗炎、抗氧化等多種藥理作用。近年來骨科有應(yīng)用紅花黃色素治療肌腱損傷[4]、預(yù)防和治療術(shù)后深靜脈血栓[5-7]等報(bào)道。本文通過回顧性分析方法對(duì)紅花黃色素氯化鈉注射液預(yù)防下肢骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓的臨床療效進(jìn)行觀察研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年12月至2016年5月我院骨科由CT結(jié)果確診為下肢閉合性骨折并行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)的患者120例，分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組60例。對(duì)照組男35例，女25例;平均年齡(52±17)歲；骨折部位包括股骨干骨折26例，脛腓骨骨折34例，平均病程(16±1)d；治療組男31例，女29例;平均年齡(54±13)歲；骨折部位包括股骨干骨折28例，脛腓骨骨折32例，平均病程(15±1)d。2組性別比、年齡、骨折部位、平均病程均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)下肢閉合性骨折患者；(2)患者年齡18歲以上；(3)行骨折切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)；(4)無其他并發(fā)癥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有嚴(yán)重皮膚挫傷患者；(2)術(shù)后出現(xiàn)感染或皮膚壞死者；(3)術(shù)前存在下肢靜脈血栓或凝血功能障礙者；(4)對(duì)低分子肝素鈣和紅花黃色素有禁忌癥者；(5)肝臟或腎臟功能不全或有造血系統(tǒng)疾病者；(6)用藥期間合并使用其他活血化瘀藥物的患者。

1.4 方法 對(duì)照組術(shù)前0.5 h常規(guī)給予頭孢呋辛1.5 g 單次給藥，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用頭孢呋辛預(yù)防手術(shù)切口感染，每次1.5 g，加用0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，每12小時(shí)1次；術(shù)后6 h開始常規(guī)給予低分子肝素鈣注射液抗凝治療，每次4 100AXaIU皮下注射，1次/d，療程14 d。治療組術(shù)后第1天給予紅花黃色素氯化鈉注射液100 ml緩慢靜脈滴注，1次/d，療程14 d。其余治療同對(duì)照組。治療用藥品為紅花黃色素氯化鈉注射液(100 ml/瓶，生產(chǎn)廠家為山西華輝凱德制藥有限公司)。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 術(shù)后如患者出現(xiàn)小腿肌肉或腓腸肌劇痛或局部壓痛、緊張飽滿、下肢腫脹等臨床表現(xiàn)，下肢彩色多普勒超聲檢查顯示管腔內(nèi)低回聲或無回聲，管徑顯著增寬，與呼吸時(shí)相無相關(guān)性則可確診為下肢深靜脈血栓[8]。統(tǒng)計(jì)術(shù)后14 d內(nèi)患者下肢靜脈血栓并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行比較。另外統(tǒng)計(jì)2組用藥前、術(shù)后第14天活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和纖維蛋白原(FIB)進(jìn)行比較。凝血指標(biāo)檢測(cè)方法采用血凝固法，檢測(cè)儀器采用西森美康公司CA-530全自動(dòng)血凝儀。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后2周內(nèi)患者下肢靜脈血栓并發(fā)癥發(fā)生率比較 治療組無發(fā)生下肢靜脈血栓病歷，對(duì)照組發(fā)生下肢靜脈血栓6例，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組DVT發(fā)生率比較 n=60

2.2 對(duì)凝血指標(biāo)影響研究 治療組與對(duì)照組用藥前、術(shù)后第14天凝血指標(biāo)，包括APTT、PT和FIB。對(duì)照組術(shù)后PT顯著升高，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而APTT和FIB升高不明顯，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組術(shù)后APTT和PT均顯著升高，與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)FIB影響不明顯。治療組術(shù)后APTT和PT的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別活化部分凝血酶原時(shí)間(s)凝血酶原時(shí)間(s)纖維蛋白原(g/L)對(duì)照組 術(shù)前28.98±4.0111.01±1.133.45±0.94 術(shù)后14d29.18±2.7111.46±1.29*3.54±1.28治療組 術(shù)前28.43±4.4910.77±1.213.42±0.97 術(shù)后14d30.26±3.04*#12.57±0.78*#3.46±1.02

注：與術(shù)前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)2015年發(fā)布的《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》中統(tǒng)計(jì)，創(chuàng)傷性骨折患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率為5%～58%；其中人工全關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率為20.6%～47.1%，預(yù)防性給予抗凝治療可降至2.4%～6.49%；人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓發(fā)生率為 30.8%～58.2%，預(yù)防性給予抗凝治療可降至3.19%。據(jù)報(bào)道，手術(shù)后19 d內(nèi)為下肢深靜脈血栓形成的高發(fā)期[9]，手術(shù)后30 d高危人群深靜脈血栓的發(fā)生率仍有1.18%[10]。

3.1 下肢深靜脈血栓的發(fā)生機(jī)制 下肢深靜脈血栓的發(fā)生機(jī)制主要涉及靜脈內(nèi)膜損傷、靜脈血流瘀滯和血液高凝狀態(tài)三方面因素。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)2013年發(fā)布的《創(chuàng)傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識(shí)》中指出[11]，骨科創(chuàng)傷尤其是骨折可直接或間接導(dǎo)致靜脈血管壁破裂或刺激，繼發(fā)形成凝血塊；其次骨折、軟組織挫傷、術(shù)中體位、麻醉、制動(dòng)、臥床以及出血性休克等容易導(dǎo)致靜脈血流瘀滯；創(chuàng)傷和手術(shù)后患者體內(nèi)抗凝因子發(fā)生改變、纖溶系統(tǒng)異常等導(dǎo)致靜脈內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)，繼而形成血栓。血液高凝狀態(tài)幾乎從患者傷后即刻開始，甚至持續(xù)整個(gè)圍手術(shù)期。

3.2 下肢深靜脈血栓形成的高危因素 下肢深靜脈血栓形成的高危因素包括年齡、妊娠和激素、DVT既往史、手術(shù)與創(chuàng)傷、惡性腫瘤等[12]。一般下肢深靜脈血栓的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，40歲以后年齡每增加10歲，發(fā)病率增加2倍[13]。骨折與創(chuàng)傷也是骨科患者發(fā)生靜脈血栓的最常見的因素。本研究所選取的病例為閉合性骨折患者，患者平均年齡超過50歲，因此同時(shí)具備年齡、手術(shù)與創(chuàng)傷這兩個(gè)高危因素，因此術(shù)后有必要采取措施預(yù)防DVT形成。

3.3 下肢深靜脈血栓的預(yù)防 骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓的預(yù)防措施主要包括基本預(yù)防、物理預(yù)防和藥物預(yù)防三種方式[14]。(1)基本預(yù)防:包括手術(shù)操作盡量輕柔以避免靜脈內(nèi)膜損傷、規(guī)范使用止血帶、傷口負(fù)壓引流、術(shù)中及術(shù)后適當(dāng)補(bǔ)液以降低血液黏度、鼓勵(lì)患者勤翻身早期下床鍛煉等。(2)物理預(yù)防[15]:利用機(jī)械泵原理通過充氣或外力加壓相關(guān)部位促使下肢靜脈血流加速，減少血液滯留，降低術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率。國(guó)內(nèi)外指南推薦足底靜脈泵、間歇性充氣加壓裝置[16]、梯度壓力彈力襪等措施[17-21]。物理預(yù)防更適用于凝血功能障礙的出血高?；颊遊17-19]。(3)藥物預(yù)防:主要包括以下幾類：①血小板抑制劑:代表藥物為阿司匹林。②維生素K拮抗劑:代表藥物為華法林。③間接凝血酶抑制劑:代表藥物為肝素和低分子肝素。④間接Ⅹa因子抑制劑:代表藥物為磺達(dá)肝癸鈉。⑤直接凝血酶抑制劑:代表藥物為達(dá)比加群酯。⑥直接Ⅹa因子抑制劑[22]:代表藥物為利伐沙班[23]和阿哌沙班[24]。⑦活血化瘀類中藥制劑:如丹參、紅花、川芎嗪等，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多為中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防血栓。

3.4 中藥與西藥聯(lián)合預(yù)防下肢深靜脈血栓 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為下肢深靜脈血栓形成屬于“脈痹、股腫”的范疇，病機(jī)為淤血阻滯脈絡(luò)，營(yíng)血回流受阻，水液聚而成濕，濕瘀互結(jié)，導(dǎo)致脈絡(luò)損傷。治以活血、化瘀、通絡(luò)為主[25]。王峰等[26]對(duì)國(guó)內(nèi)外2005至2015年應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合中藥預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)共17篇進(jìn)行了Meta分析，17篇文獻(xiàn)中采用的中藥多以丹參、紅花、當(dāng)歸、川芎等活血祛瘀藥物為主，輔以黃芪、黨參等補(bǔ)氣行血，或金銀花、黃柏等清熱解毒，或蒼術(shù)、薏苡仁、澤瀉等利水滲濕，共同發(fā)揮清熱利濕、活血祛瘀之功效。Meta分析結(jié)果表明，中藥和低分子肝素聯(lián)用具有協(xié)同抗凝作用，與單用低分子肝素相比下肢靜脈血栓發(fā)生率明顯降低。

紅花性溫味辛，為活血祛淤、消腫止痛之要藥?；A(chǔ)藥理試驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均表明，紅花黃色素能夠減輕血栓干濕狀態(tài)下的重量，延長(zhǎng)血栓形成時(shí)間，減輕患者肢體腫脹及疼痛[27-29]。目前國(guó)內(nèi)藥理研究表明紅花黃色素影響血栓形成機(jī)制主要有下面幾方面：(1)血小板活化因子(platelet acti-vating factor，PAF)是引起血小板聚集、5-羥色胺釋放及血小板內(nèi)游離Ca2+濃度升高[30]的重要因素，紅花黃色素能夠拮抗PAF受體，從而間接抑制血小板聚集；(2)靜脈注射紅花黃色素能夠使血漿中組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)活性顯著提高，同時(shí)降低其抑制劑PAI的活性[31]；(3)紅花黃色素具有抗氧化作用，可以清除羥自由基而使抑制抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的分子解聚，因而能轉(zhuǎn)變血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)血液循環(huán)[32]。

研究結(jié)果表明，紅花黃色素聯(lián)合低分子肝素鈣對(duì)骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓形成有顯著的預(yù)防作用，術(shù)后14 d內(nèi)DVT的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組用藥后APTT和PT均顯升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此紅花黃色素與低分子肝素鈣聯(lián)合具有協(xié)同抗凝作用，DVT的發(fā)生率明顯低于單純應(yīng)用低分子肝素鈣組，且用藥期間未發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床安全性良好。但紅花黃色素單獨(dú)應(yīng)用于術(shù)后DVT的預(yù)防目前還未應(yīng)用于臨床，其與低分子肝素之間的抗凝效果比較還有待于進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.11.031

061000 河北省滄州市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室(刁麗、李宏、王淑梅、趙敏、田寶堂、趙剛)，骨科(趙士好)

R 364.15

A

1002-7386(2017)11-1706-03

2016-05-27)