孟令華 常湛 王麗慧 李娟 賈靜 谷春芳

·論著·

二甲雙胍聯(lián)合SOX方案治療2型糖尿病合并結(jié)直腸癌的臨床研究

孟令華 常湛 王麗慧 李娟 賈靜 谷春芳

目的 觀察二甲雙胍治療2型糖尿病合并結(jié)直腸癌的臨床療效。方法 選取84例2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者，將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組42例。對(duì)照組采取普通降糖藥聯(lián)合替吉奧+奧沙利鉑(SOX)方案治療，觀察組給予二甲雙胍聯(lián)合SOX方案進(jìn)行治療。觀察2組治療的臨床療效，血糖水平，不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果 治療組患者治療的總有效率為71.4%，對(duì)照組的總有效率為42.9%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組與對(duì)照組的血糖水平均得到了明顯改善，2組比較，治療組的改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率為23.8%，與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率42.9%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 二甲雙胍聯(lián)合SOX治療2型糖尿病合并結(jié)直腸癌可以提高臨床治療效果，改善血糖水平，降低不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

二甲雙胍；SOX方案；結(jié)直腸癌；2型糖尿病

結(jié)直腸癌是臨床一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人類的健康，其發(fā)病率高居國(guó)內(nèi)惡性腫瘤的第4位，在腫瘤引起的相關(guān)死亡中屬于第二大因素[1]。由于人們生活方式的改變，飲食結(jié)構(gòu)的變化，對(duì)于高脂肪、低纖維的飲食越來(lái)越多、越來(lái)越多的人趨于靜態(tài)的生活方式，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的缺乏等不良飲食結(jié)構(gòu)和生活方式均可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生[2]。結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素中包含2型糖尿病，一旦患有結(jié)直腸癌的患者同時(shí)并發(fā)2型糖尿病，不但會(huì)使得患者的日常生活受到嚴(yán)重影響，還會(huì)威脅患者的生命安全[3]。一些研究結(jié)果顯示，在臨床治療過(guò)程中，在結(jié)直腸癌患者中，同時(shí)患有糖尿病的患者其治療效果明顯低于一些無(wú)糖尿病并發(fā)的患者[4]。胰島素抵抗、高血糖癥以及高胰島素血癥等都是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的病理生理機(jī)制，這些因素都與癌癥的發(fā)生發(fā)展和變化有著密切的關(guān)系[5]。結(jié)直腸癌和2型糖尿病都是我國(guó)常見(jiàn)的重大疾病，二者間的相互關(guān)系已成為醫(yī)學(xué)研究的重要課題。二甲雙胍是是一種臨床常用的口服降血糖藥物，一些研究表明，二甲雙胍不但可以調(diào)控血糖，還可抑制多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其可以通過(guò)多種通路影響腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，同時(shí)在應(yīng)用部分化療藥物的同時(shí)加用二甲雙胍，可以在一定程度上是化療藥物的抗腫瘤作用得到增強(qiáng)[6]。另外，二甲雙胍還可作用于某些蛋白通路以及因子等來(lái)發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的不同程度的抑制作用。本研究采用二甲雙胍聯(lián)合SOX方案治療結(jié)直腸癌合并2型糖尿病的患者進(jìn)行治療，并與普通降糖藥的治療效果進(jìn)行對(duì)比，觀察二甲雙胍治療結(jié)直腸癌合并2型糖尿病的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年8月至2014年6月石家莊市第二醫(yī)院住院的結(jié)直腸癌合并2型糖尿病的患者84例，其中男49例，女35例；年齡40～73歲；腫瘤部位：右半結(jié)腸47例，左半結(jié)腸及直腸37例；腫瘤大體分型：腫塊型38例，潰病型46例；TNM分期均為Ⅲ期，病理類型均為腺癌，糖尿病病程2～15年。將所有患者采用前瞻性研究方法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組42例。對(duì)照組中，男25例，女17例；年齡41～73歲，平均年齡(51.0±6.9)歲；腫瘤部位：右半結(jié)腸23例，左半結(jié)腸及直腸19例；大體分型：腫塊型20例，潰病型23例；糖尿病病程2～14年，平均(7.0±2.6)年。治療組中，男24例，女18例；年齡40～71歲，平均年齡(50.0±8.3)歲；腫瘤部位：右半結(jié)腸24例，左半結(jié)腸及直腸18例；大體分型：腫塊型18例，潰病型23例；糖尿病病程3～15年，平均(8.0±3.1)年?；颊呔?jīng)病理組織學(xué)診斷確診為結(jié)直腸癌，并且所有患者在診斷之前已有血糖升高并達(dá)到1999年糖尿病專家委員會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且所有患者未使用降糖藥或胰島素。所有患者的血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均正常，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。2組一般資料具有可比性。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者的臨床、病理以及病例資料均完整；全部患者經(jīng)病理資料證實(shí)患有結(jié)直腸癌，并且都排除家族性腺瘤性息肉病、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌病例及肛管癌。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床、病理、病例資料不全；有1型糖尿病史；患有完全性腸梗阻、急性腸穿孔、嚴(yán)重脫水等影響水電解質(zhì)平衡及血糖濃度的情況；有嚴(yán)重外傷史、潰瘍病病史、血液呈高凝狀態(tài)疾病患者，以及具有心血管或外周血管病患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采取SOX方案聯(lián)合普通降糖藥進(jìn)行治療，奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)130 mg/m2，d1、d21，靜脈滴注。替吉奧(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)連續(xù)口服14 d，藥量根據(jù)患者體表面積確定：體表面積<1.25 m2者，替吉奧膠囊40 mg/次，2次/d；體表面積1.25～1.5 m2者，替吉奧膠囊50 mg/次，2次/d；體表面積1.5～1.8 m2者，替吉奧膠囊60 mg/次，2次/d；體表面積>1.8 m2者，替吉奧膠囊70 mg/次，2次/d；早飯后和晚飯后分別口服1次，連續(xù)服用14 d，停藥7 d。同時(shí)給予磺脲類口服降血糖類藥物治療。治療組采用二甲雙胍(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)聯(lián)合SOX方案進(jìn)行治療，SOX方案的治療與對(duì)照組相同。同時(shí)給予二甲雙胍進(jìn)行治療，1次/d，0.5 g/次。

1.4 觀察指標(biāo) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)以及結(jié)直腸癌診治指南中關(guān)于結(jié)直腸癌合并2 型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯效:患者在治療以后，臨床癥狀消失或基本消失；有效:患者在治療以后，臨床癥狀與治療前相比有明顯的改善；無(wú)效:患者在治療以后，患者的臨床癥狀無(wú)明顯變化或病情加重?；颊咴谥委熐昂罂崭寡?FBG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)的水平變化情況采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)分析，對(duì)于糖化血紅蛋白(HbA1c)水平則采用離子交換高壓液進(jìn)行檢測(cè)[8]。在治療過(guò)程中患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)，仔細(xì)觀察并詳細(xì)記錄。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床治療效果 在治療后，治療組的總有效率為71.4%(30/42)，對(duì)照組治療的總有效率為42.9%(18/42)，治療組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.0，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者治療后血糖水平變化比較 2組在治療后，F(xiàn)GB、HbA1c和2 hPG的水平均出現(xiàn)了不同程度的降低，但是治療1組的各項(xiàng)血糖指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組的血糖指標(biāo)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組臨床治療效果比較 n=42，例

注：與治療組比較，*P<0.05

組別FBGHbA1c2hPG治療組 治療前9.92±0.838.79±1.2716.24±1.52 治療后4.12±0.63*5.34±0.71*8.85±2.12*對(duì)照組 治療前9.87±0.548.68±1.5615.99±1.74 治療后6.45±0.71*#7.56±0.63*#11.39±2.02*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后比較，#P<0.05

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療后，2組患者均有不同程度的不良反應(yīng)出現(xiàn)，治療組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為23.8%，對(duì)照組為42.9%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.266，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=42，例

注：與治療組比較，*P<0.05

3 討論

結(jié)直腸癌是結(jié)腸癌和直腸癌的統(tǒng)稱，其發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，該病的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素、食物、體力活動(dòng)等因素息息相關(guān)[9]。2型糖尿病是臨床上一種常見(jiàn)的疾病，屬于結(jié)直腸癌的高危因素，臨床研究顯示，患2型糖尿病的結(jié)直腸癌患者其病程時(shí)間以及死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加[10]。結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與糖尿病的高胰島素血癥、胰島素抵抗以及高血糖癥等密切相關(guān)，二者合并出現(xiàn)的患者在治療過(guò)程中難度較大，因此，臨床上多采用糖尿病聯(lián)合結(jié)直腸癌的兩種治療措施進(jìn)行治療[11,12]。

對(duì)于結(jié)直腸癌的治療臨床多采用5-Fu、奧沙利鉑等作為一線治療藥物，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)和傳統(tǒng)的5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑及亞葉酸鈣是在臨床治療中晚期結(jié)直腸癌的基本化療方案，這兩種方案在結(jié)直腸癌的治療中均取得了良好的治療效果[13,14]。但是由于5-Fu代謝快，半衰期短，性質(zhì)不穩(wěn)定，很容易被降解，因此需要持續(xù)滴注，使用極為不便，對(duì)藥效的發(fā)揮很是不利[15]。替吉奧是第4代口服氟尿嘧啶類藥物，主要由替加氟、奧替拉西鉀和吉美嘧啶以比例 1∶1∶0.4組成[16]，替吉奧口服以后，替加氟是5-Fu的前體化合物，吸收以后在肝酶的作用后可以轉(zhuǎn)化為5-Fu，進(jìn)而來(lái)發(fā)揮抗腫瘤的作用，其化療過(guò)程中療效是5-Fu的2倍，而毒性卻僅為1/7～1/4[17]。吉美嘧啶作為二氫嘧啶的抑制劑，可以抑制5-Fu的分解代謝過(guò)程，延長(zhǎng)其在血液和腫瘤組織中的存在時(shí)間，并且維持較高的濃度，從而增加藥物治療效果。奧替拉西鉀被吸收以后，可以抑制乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生，并可抑制其活性，阻止5-Fu的磷酸化，從而降低胃腸道的不良反應(yīng)的發(fā)生。奧替拉西鉀和吉美嘧啶的共同調(diào)節(jié)誒作用下可以增加替加氟的抗腫瘤作用，并且也降低了藥物的不良反應(yīng)[18]。

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，其抗癌機(jī)制主要是通過(guò)與DNA鏈共價(jià)結(jié)合，使DNA的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化和損傷，阻斷DNA的合成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[19]。奧沙利鉑主要破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，而5-Fu則是通過(guò)抑制DNA的合成來(lái)發(fā)揮作用，二者在抗腫瘤過(guò)程中機(jī)制不同，并且不存在交叉耐藥性，二者聯(lián)合應(yīng)用，在抗腫瘤的過(guò)程中具有協(xié)同作用[20]。

二甲雙胍是一種雙胍類的口服降糖藥物，其可以激活腫瘤抑制因子發(fā)揮腫瘤抑制作用，該過(guò)程主要是通過(guò)使機(jī)體內(nèi)腺苷酸活化蛋白激酶的激活，使得腫瘤基因信號(hào)通路的活動(dòng)受到抑制，進(jìn)而激活腫瘤抑制因子。同時(shí)該品不僅可以抑制癌細(xì)胞的繁殖和增長(zhǎng)，還可以對(duì)腫瘤干細(xì)胞具有選擇性的殺死作用，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[21]。因此，將其與結(jié)直腸癌的化療方案聯(lián)合應(yīng)用，可以增強(qiáng)化療藥物的抑瘤作用。

本研究采用SOX方案聯(lián)合二甲雙胍對(duì)結(jié)直腸癌合并糖尿病的患者進(jìn)行治療作為治療組，與SOX方案聯(lián)合磺脲類口服降血糖類藥物的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果顯示，治療組的有效率高達(dá)71.4%，與對(duì)照組相比有效率明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明二甲雙胍可以有效增強(qiáng)SOX方案對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果。本研究還對(duì)2組患者治療前后的血糖水平進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者FGB、HbA1c和2 hPG的水平在治療后均有所降低，但是治療組的各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組相比降低明顯，說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合SOX方案可以有效降低患者的血糖水平，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的主要原因是因?yàn)槎纂p胍的降糖效果可以持續(xù)8 h，因而降糖效果更好。同時(shí)，本研究還對(duì)2組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明二甲雙胍聯(lián)合SOX方案可以有效降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生，這主要是因?yàn)槎纂p胍口服后，其吸收率僅為50%，達(dá)到藥物峰值的時(shí)間大概需要2 h，其不會(huì)與血漿蛋白發(fā)生結(jié)合，并且可以通過(guò)尿液排出，使藥物不會(huì)在體內(nèi)積蓄，因此會(huì)降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。

綜上所述，在治療結(jié)直腸癌合并2型糖尿病的過(guò)程中采用二甲雙胍聯(lián)合SOX方案，可以使患者的治療效果得到明顯提高，對(duì)患者的血糖水平可以有效的控制，不良反應(yīng)的發(fā)生明顯降低，值得在臨床上推廣。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.11.022

項(xiàng)目來(lái)源：石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：161460573)

050051 河北省石家莊市第二醫(yī)院消化科(孟令華、賈靜)，內(nèi)分泌四科(常湛、谷春芳)，內(nèi)分泌三科(王麗慧)，糖尿病-足科(李娟)

R 735.35

A

1002-7386(2017)11-1679-03

2016-11-21)