郭慶奪 李睿 司曉彬 吳水水 馬亞利

·論著·

圍手術(shù)期應(yīng)用丹參酮對全麻腹部手術(shù)患者炎性反應(yīng)與凝血功能的影響及臨床意義

郭慶奪 李睿 司曉彬 吳水水 馬亞利

目的 給予接受腹部手術(shù)的全麻患者圍手術(shù)期應(yīng)用丹參酮，觀察患者應(yīng)激與凝血功能的狀態(tài)，對其意義進(jìn)行探討。方法 320例接受全麻腹部手術(shù)的患者隨機(jī)分為研究組及對照組，2組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組于麻醉開始時(shí)靜脈滴注丹參酮IIA磺酸鈉注射液80 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml，術(shù)后1～7 d每天靜脈給藥1次；對照組在相同時(shí)間給予等量0.9%氯化鈉溶液。2組其他治療措施相同。檢測術(shù)前、術(shù)后第3天、第7天的血清炎癥因子高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-10及凝血相關(guān)指標(biāo)D-二聚體(D-Dimer)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)等指標(biāo)。記錄2組患者的術(shù)后近期并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)情況。結(jié)果 研究組與對照組患者術(shù)前炎性因子及凝血功能指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第3天時(shí)2組患者的hsCRP、TNF-α、IL-6、D-D、FDP與術(shù)前比較明顯升高，而IL-10、APTT、PT則明顯降低，研究組患者各指標(biāo)變化比對照組輕(P<0.05)；術(shù)后第7天時(shí)2組患者的炎癥因子與凝血指標(biāo)均比第3天改善，研究組的改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 丹參酮能有效改善全麻腹部手術(shù)患者的術(shù)后炎癥狀態(tài)及凝血功能，值得深入研究并在臨床推廣。

丹參酮；全身麻醉；腹部手術(shù)；炎性因子；凝血功能

麻醉及手術(shù)對患者是一種創(chuàng)傷性刺激，會導(dǎo)致患者機(jī)體的炎性反應(yīng)加重，還會導(dǎo)致患者術(shù)后凝血功能發(fā)生異常改變。研究表明，手術(shù)患者的血清炎性因子如白介素、腫瘤壞死因子、C-反應(yīng)蛋白等均會發(fā)生改變[1-3]。手術(shù)還能導(dǎo)致患者的凝血功能發(fā)生變化，易于出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥[4,5]。也有研究表明，全身麻醉可造成機(jī)體的應(yīng)激加重，機(jī)體的炎性因子及氧化還原指標(biāo)都發(fā)生改變，導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)延遲[6]。因而，尋找有效的藥物及措施緩解機(jī)體的炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血功能對于減輕應(yīng)激刺激、促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)有積極作用。本研究在此方面進(jìn)行了探討。為加速全麻腹部手術(shù)患者術(shù)后的恢復(fù)，本研究在圍手術(shù)期給予患者丹參酮進(jìn)行靜脈滴注，同時(shí)檢測患者術(shù)前、術(shù)后第3天、第7天血清炎性因子高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-10及凝血功能指標(biāo)D-二聚體(D-Dimer)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)的水平。通過檢測不同時(shí)間患者炎癥反應(yīng)及凝血功能的變化，我們對丹參酮調(diào)節(jié)全麻腹部手術(shù)患者炎性反應(yīng)與凝血功能的作用進(jìn)行了觀察，進(jìn)一步對丹參酮圍手術(shù)期應(yīng)用的效果進(jìn)行了總結(jié)歸納，為促進(jìn)全麻腹部手術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)提供了有益的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2015年12月于滄州市中心醫(yī)院外科就診并住院接受全麻的腹部手術(shù)患者320例，患者中男186例，女134例；年齡26～81歲，平均年齡(53±8)歲。隨機(jī)分為研究組及對照組，每組160例。研究組男96例，女64例；年齡26～81歲，平均年齡(53±9)歲。對照組男90例，女70例；年齡35～80歲，平均年齡(54±7)歲。2組患者性別比、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組標(biāo)準(zhǔn)：患者均≥18歲；所有患者為擇期腹部手術(shù)患者；均接受全身麻醉，麻醉時(shí)間≥2 h；患者術(shù)前凝血功能及WBC檢測基本在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心肺腦疾病的患者；存在肝腎功能不全者；糖尿病血糖控制效果不佳的患者；患有免疫系統(tǒng)疾病或正在服用免疫抑制劑的患者；術(shù)前凝血功能異常的患者；術(shù)前存在明顯炎性反應(yīng)的患者；圍手術(shù)期需要調(diào)控凝血功能的患者，如需要進(jìn)行抗凝治療的腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)患者；不能配合或不同意參加研究的患者。所有患者均簽署知情同意文件，本研究得到滄州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法 研究組患者于全麻插管后即靜脈滴注丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(商品名：諾新康，批準(zhǔn)文號：H31022558，上海第一藥業(yè)公司生產(chǎn))80 mg+0.9%氯化鈉溶液250 ml，術(shù)后1～7 d每天以同樣的劑量靜脈給藥1次；對照組在研究組給藥的同時(shí)間靜脈給與0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注。2組患者根據(jù)病情進(jìn)行其他治療，治療藥物與丹參酮均不存在用藥禁忌。記錄患者的一般情況、并發(fā)癥發(fā)生率及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 標(biāo)本留取 所有患者于麻醉前、術(shù)后第3、7天分別取空腹靜脈血4 ml，取血后應(yīng)用離心機(jī)以3 00 r/min離心15 min(1 460×g)，分離血清，置于-20℃，48 h內(nèi)檢測血清炎性因子。同時(shí)另取外周血2 ml置于抗凝管中用于檢測凝血功能指標(biāo)。

1.4 血清炎性因子檢測 炎性因子hsCRP、TNF-α、IL-6、IL-10應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測，試劑盒均為美國R&D公司產(chǎn)品。按試劑盒說明書進(jìn)行操作，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并檢測各因子水平，以全自動(dòng)酶標(biāo)儀讀取檢測結(jié)果。

1.5 凝血相關(guān)指標(biāo)檢測 以全自動(dòng)血凝分析儀(德國BE公司，m307832型)檢測外周血D-dimer、APTT、PT水平；全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(日本Sysmex xn-3000型)檢測患者PLT水平。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組血清炎性因子水平比較 2組患者麻醉前炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第3天2組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平與術(shù)前比較均明顯升高，而IL-10水平則明顯降低(P<0.05)；研究組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，而IL-10水平則明顯高于對照組(P<0.05)。術(shù)后第7天時(shí)2組患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6均比第3天明顯降低，而IL-10水平則比第3天明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而IL-10仍低于術(shù)前水平(P<0.05)；對照組4項(xiàng)指標(biāo)與術(shù)前比較仍未恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后第7天研究組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，而IL-10水平則明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

組別hs-CRP(mg/L)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)IL-10(ng/L)研究組 術(shù)前第1天1.14±0.4236.86±12.1715.84±6.28322.12±46.65 術(shù)后第3天2.29±0.97*#162.64±22.84*#86.85±11.62*#186.73±20.46* 術(shù)后第7天1.15±0.58#40.37±13.23#16.46±7.33#281.06±39.36#對照組 術(shù)前第1天1.17±0.3833.51±9.8816.69±6.41344.62±41.53 術(shù)后第3天2.88±0.85*203.47±28.65*144.27±21.76*126.24±21.67* 術(shù)后第7天1.45±0.51*69.83±19.84*39.86±9.86*227.46±30.52*

注：與術(shù)前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.2 2組凝血功能指標(biāo)比較 麻醉前2組患者的各凝血指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后第3天2組患者D-Dimer、FDP水平均高于術(shù)前，而APTT、PT則明顯低于術(shù)前(P<0.05)；研究組D-Dimer、FDP水平低于對照組，而APTT、PT則高于對照組(P<0.05)。術(shù)后第7天對照組FDP水平仍高于術(shù)前(P<0.05)，2組D-Dimer、APTT、PT在術(shù)后第7天均恢復(fù)到術(shù)前水平(P>0.05)。2組患者PLT水平在圍手術(shù)期均未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化(P>0.05)。見表2。

組別D-Dimer(mg/L)APTT(s)PT(s)FDP(mg/L)PLT(×109/L)研究組 術(shù)前第1天0.332±0.08738.76±11.2113.28±3.588.24±2.58182.36±56.74 術(shù)后第3天0.842±0.118*#34.26±9.96*#11.46±3.96*#11.88±3.64*#199.38±62.22 術(shù)后第7天0.354±0.09637.85±10.4814.03±4.128.86±2.82191.26±65.48對照組 術(shù)前第1天0.346±0.10239.94±12.2113.56±4.147.96±2.84186.48±71.26 術(shù)后第3天1.121±0.174*30.26±8.85*10.38±3.37*14.37±5.22*197.36±69.46 術(shù)后第7天0.363±0.08638.26±12.3813.22±3.958.32±2.86192.58±72.44

注：與術(shù)前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.3 2組術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究組組患者的術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生率為14.375%(23/160)，對照組發(fā)生率為(26/160)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.217，P=0.641)。研究組均完成給藥，未發(fā)現(xiàn)與丹參酮相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

手術(shù)及全身麻醉對患者是一種創(chuàng)傷因素，會導(dǎo)致患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)。這種創(chuàng)傷會延緩患者的術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，甚至導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅患者的生命安全[7,8]?；颊叩膽?yīng)激狀態(tài)表現(xiàn)為多種機(jī)體狀態(tài)的異常，其中炎性反應(yīng)及凝血功能都會發(fā)生改變。麻醉及手術(shù)會造成機(jī)體的炎性反應(yīng)狀態(tài)，這種炎性反應(yīng)對機(jī)體危害極大，嚴(yán)重時(shí)可能發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，對患者的健康造成極大威脅。手術(shù)及全身麻醉同樣會對機(jī)體的凝血功能造成不良影響。術(shù)后患者多處于凝血異常狀態(tài)，凝血功能增強(qiáng)以促進(jìn)傷口愈合。但這種狀態(tài)同樣給患者帶來高凝狀態(tài)，使患者易于發(fā)生深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)甚至肺栓塞(pulmonary embolism,PE)等致命并發(fā)癥[9]。因此，采取措施減輕患者術(shù)后炎性反應(yīng)并糾正凝血功能異常對改善患者全身狀態(tài)、促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)有積極意義。目前雖然已有研究人員在此方面進(jìn)行了關(guān)注，但迄今緩解術(shù)后炎癥反應(yīng)狀態(tài)及調(diào)節(jié)凝血功能的研究進(jìn)展還不能令人滿意。因此，本研究應(yīng)用丹參酮對全麻腹部手術(shù)患者進(jìn)行了治療，對其意義進(jìn)行了分析。

丹參酮(Tanshinone)是傳統(tǒng)中藥丹參的主要有效成分，丹參屬于雙子葉植物綱，其根可入藥，其性味苦微寒，有活血化瘀、止痛清心、涼血消癰之功效，在中醫(yī)藥領(lǐng)域已應(yīng)用多年，用于胸痹心痛、心煩難眠、瘡瘍腫結(jié)等治療[10]。丹參酮屬于脂溶性菲醌化合物，具有抑菌、活血、抗氧化、促進(jìn)組織愈合等功效。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮可以緩解機(jī)體的炎性反應(yīng)；還可以改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)機(jī)體的凝血功能；還有研究發(fā)現(xiàn)丹參酮具有抗氧化應(yīng)激及抗腫瘤作用[11-13]。但有關(guān)丹參酮用于全麻腹部手術(shù)治療對機(jī)體的影響報(bào)道還不多見，故本研究對丹參酮應(yīng)用后炎癥因子及凝血功能指標(biāo)的影響進(jìn)行了檢測，并對其意義進(jìn)行了分析。

手術(shù)及全身麻醉可以造成機(jī)體的炎癥反應(yīng)，炎性因子也發(fā)生相應(yīng)改變。hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10就是發(fā)生改變的重要的炎性因子。hs-CRP是一類敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在損傷、炎癥等機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下hs-CRP的水平迅速升高，其升高程度與損傷、炎癥的程度有關(guān)，當(dāng)損傷修復(fù)、炎癥消退時(shí)hs-CRP水平也逐漸下降[14]。hs-CRP由于其對機(jī)體炎癥狀態(tài)反應(yīng)靈敏，目前作為炎癥評價(jià)指標(biāo)廣泛應(yīng)用于臨床。本研究也發(fā)現(xiàn)，hs-CRP在手術(shù)及全麻后水平明顯升高，隨術(shù)后時(shí)間延長其水平逐漸回落。與對照組相比，研究組的hs-CRP水平降低更為明顯，在術(shù)后第7天時(shí)研究組的hs-CRP已降至正常水平，而對照組hs-CRP水平仍高于術(shù)前。這說明丹參酮對hs-CRP有抑制作用，這可能是丹參酮緩解術(shù)后炎癥狀態(tài)的機(jī)制之一。TNF-α由巨噬細(xì)胞分泌，可以促進(jìn)其下游的白介素等炎性因子水平增高，并進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，使其在創(chuàng)傷及炎癥部位積聚，造成炎性反應(yīng)的加重[15]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的血清TNF-α水平增高，但丹參酮的應(yīng)用使血清TNF-α恢復(fù)速度加快，對患者炎性反應(yīng)的緩解有作用。IL-6具有多種功能，在炎癥反應(yīng)時(shí)其水平明顯升高，IL-6參與炎癥、免疫等多種病理生理過程，可促進(jìn)CRP等炎性因子生成[16]。IL-10則有明顯的炎癥抑制功能，在炎癥狀態(tài)下IL-10水平降低，與其他炎性因子共同作用，參與機(jī)體炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)及全麻導(dǎo)致IL-6水平升高、IL-10水平降低，丹參酮應(yīng)用后IL-6及IL-10的恢復(fù)比對照組加快。上述檢測結(jié)果都提示丹參酮可有效調(diào)節(jié)炎性因子水平，從而緩解術(shù)后炎癥。但具體機(jī)制還有待深入研究。

手術(shù)及全身麻醉同樣可導(dǎo)致機(jī)體凝血功能的異常，為了解丹參酮對手術(shù)患者凝血機(jī)制的影響，本研究還檢測了凝血功能相關(guān)指標(biāo)D-Dimer、APTT、PT、PLT、FDP的變化。D-二聚體是一種特異的纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要反映纖維蛋白溶解功能。當(dāng)患者處于易凝血的高凝狀態(tài)時(shí)，該指標(biāo)的水平明顯升高[18]。本研究顯示手術(shù)后患者的D-Dimer水平明顯比術(shù)前升高，說明手術(shù)及麻醉使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，應(yīng)用丹參酮后這種高凝狀態(tài)明顯得到緩解。APTT、PT是反映機(jī)體凝血功能的常用指標(biāo)，其時(shí)間延長提示機(jī)體處于易出血狀態(tài)；而其時(shí)間縮短則提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)[19]。本結(jié)果顯示，術(shù)后APTT、PT均明顯縮短，而丹參酮?jiǎng)t使這種高凝狀態(tài)明顯得到了改善。FDP在創(chuàng)傷、炎癥、缺氧等狀態(tài)下水平升高，是機(jī)體凝血功能增強(qiáng)的一項(xiàng)指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)丹參酮應(yīng)用后患者FDP水平下降較對照組更為明顯，也說明丹參酮對患者凝血狀態(tài)有良好的調(diào)節(jié)作用。PLT是血液檢測的一項(xiàng)基本指標(biāo)[21]，PLT增高在高凝狀態(tài)下也較為常見。但本研究未發(fā)現(xiàn)PLT與手術(shù)存在明顯關(guān)系，也沒有顯示丹參酮對PLT有調(diào)節(jié)作用。這說明PLT在手術(shù)及麻醉導(dǎo)致的凝血異常過程中所起作用并不明顯，因而丹參酮的凝血調(diào)節(jié)作用也不顯著。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)全麻腹部手術(shù)后患者出現(xiàn)炎性反應(yīng)及機(jī)體凝血功能異常，丹參酮應(yīng)用可有效緩解這種異常狀態(tài)，對術(shù)后恢復(fù)有明顯的促進(jìn)作用，且本研究未發(fā)現(xiàn)丹參酮有明顯不良反應(yīng)，證明該藥應(yīng)用有良好的安全性。但本研究僅從臨床角度進(jìn)行了觀察，研究設(shè)計(jì)也較為簡單，今后還應(yīng)擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究，為丹參酮圍手術(shù)期應(yīng)用提供更為深入的依據(jù)。

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061001 河北省滄州市中心醫(yī)院麻醉科

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