馮愛東 劉云燕 李敏然 吳春曉 鄭艷華 孫杏麗 任桂芳 趙召霞 劉軍霞

·論著·

清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病臨床療效及相關機制的研究

馮愛東 劉云燕 李敏然 吳春曉 鄭艷華 孫杏麗 任桂芳 趙召霞 劉軍霞

目的 觀察清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林治療手足口病普通病例的臨床療效，并探討其相關機制。方法 將120例手足口病普通患兒隨機分為治療組和對照組，每組60例。治療組給予清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林，對照組單獨給予利巴韋林，觀察2組的臨床療效。檢測2組治療前后白細胞(WBC)計數(shù)、C-反應蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及補體C3、C4的含量。結(jié)果 治療組癥狀消退時間短于對照組(P<0.05)；治療組臨床有效率高于對照組(P<0.05)；治療后2組血清WBC計數(shù)、CRP均有降低，治療組下調(diào)更為明顯(P<0.05)；治療后2組血清IgA、IgG表達均有升高，治療組上調(diào)更為明顯(P<0.05)。結(jié)論 清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林治療手足口病普通病例能夠顯著提高臨床療效，縮短病程；其機制可能與抑制機體炎性反應、調(diào)節(jié)機體體液免疫功能相關。

清熱抗毒煎劑；小兒手足口??；療效；體液免疫

手足口病是由一組腸道病毒引起的急性傳染病，其中以腸道病毒71型(EV71)和柯薩奇病毒A組16型(CoxA16)感染最為常見[1]，2008年我國衛(wèi)生部將其列為丙類傳染病管理。手足口病患兒病情的輕重除與患兒感染的病毒類型有關外，還與機體的細胞和體液免疫功能密切相關。有多項研究顯示，手足口病患兒出現(xiàn)體液免疫功能紊亂，檢測手足口病患兒的免疫球蛋白和補體等相關指標對手足口病的診治有一定的指導意義[2-4]。目前在臨床上尚無特效藥物治療小兒手足口病，全國各地中醫(yī)機構(gòu)運用中醫(yī)辨證論治，取得很好療效，衛(wèi)生部《手足口病診療指南》也將部分中成藥作為推薦藥物。中醫(yī)藥治療手足口病文獻報道首見于1985年，之后陸續(xù)有文獻報道，尤其是近年來有大量應用中醫(yī)藥診治手足口病的臨床報道，有研究者對現(xiàn)有文獻進行了Meta分析，結(jié)果顯示，以清熱解毒、化濕透疹為主要組方原則的中藥方劑組與西藥組比較，中藥放劑組治療手足口病普通病例具有較好的臨床優(yōu)勢[5]。我院自2008年收治首例手足口病患者以來，根據(jù)治療手足口病的體會和臨床經(jīng)驗，結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代中藥研究成果，研制出“清熱抗毒煎劑”聯(lián)合利巴韋林治療手足口病普通病例，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市第五醫(yī)院2013年1月至2014年6月收治的手足口病患兒普通病例120例，均符合手足口病診療指南2013年版的普通病例診斷標準[1]，排除合并其他器官嚴重原發(fā)性疾病者，如先天性心臟病、慢性肝炎、腎炎及血液系統(tǒng)等疾病。所有患兒按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組60例。治療組中，男36例，女24例；平均年齡(4.31±1.12)歲；平均病程(3.30±0.15)d；EV71感染28例(47%)，CoxA16感染15例(25%)，其他17例(28%)。對照組中，男34例，女26例；平均年齡(4.15±1.10)歲；平均病程(3.16±0.12)d；EV71感染27例(45%)，CoxA16感染18例(30%)，其他15例(25%)。2組一般臨床資料具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予利巴韋林抗病毒治療(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H19993919)小兒按10～15 mg·kg-1·d-1,分2次給藥，5 d為1個療程；以及相應基礎治療，包括補液、補充維生素及退熱等。治療組在對照組治療基礎上加用清熱抗毒煎劑(有石家莊市第五醫(yī)院制劑室提供)口服，藥物組成：生石膏15 g、板藍根5 g、升麻5 g、藿香5 g、蒲公英 8 g、黃連5 g、白茅根10 g[6]。5 ml/次，3次/d。5 d為1個療程。

1.3 觀察及檢測指標 (1) 觀察2組患兒的臨床癥狀、體征及療效，記錄熱退時間、皮疹消失時間、口腔潰瘍好轉(zhuǎn)時間、總病程時間。(2)2組患兒分別于治療前及治療后5 d空腹抽取靜脈血液，WBC檢測采用EDTA抗凝血3 ml，儀器采用全自動血液分析儀XN-10(B2)；CRP、體液免疫指標(血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及補體C3、C4的含量)采用肝素抗凝血3 ml，儀器采用日立7600全自動生化分析儀。

1.4 療效判定標準 痊愈：手足及軀干皮疹消退、口腔皰疹或潰瘍愈合、無發(fā)熱、鼻塞、咳嗽等癥；有效：口腔及手足皮疹明顯消退、體溫漸趨正常、其他癥狀得到改善；無效： 臨床癥狀以及疾病體征無明顯改善跡象，或患兒病情加重出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸循環(huán)系統(tǒng)損傷等重癥表現(xiàn)。治療總有效率(%)=(每組總患兒數(shù)-每組治療無效患兒數(shù))/每組總患兒數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床癥狀和體征改善、消退時間比較 治療組患兒總病程(8.62±1.15)d、熱退時間(1.79±0.67)d、皮疹消退時間(4.15±1.51)d及口腔潰瘍好轉(zhuǎn)時間(2.33±0.82)d均較對照組時間短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀、體征變化及總病程比較 ±s

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組臨床療效比較 2組治療當天均出現(xiàn)1例患兒轉(zhuǎn)為重癥，按重癥病例治療；對照組治療期間有3例轉(zhuǎn)為重癥，治療組未再出現(xiàn)轉(zhuǎn)為重癥者。療程結(jié)束后，治療組臨床療效總有效率為98%，對照組臨床療效總有效率為90%，治療組臨床療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒的臨床療效比較 n=60，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患兒免疫球蛋白和補體水平比較 2組患兒治療前外周血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA及補體C3、C4水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后IgG、IgA水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但IgM及補體C3、C4變化不顯著(P>0.05)。其中，治療組IgG、IgA的增加量較對照組更明顯(P<0.05)。見表3。

組別IgGIgAIgMC3C4治療組 治療前7.13±1.020.60±0.301.34±0.530.95±0.140.22±0.05 治療后10.18±1.77*#1.25±0.24*#1.37±0.260.96±0.120.23±0.02對照組 治療前7.03±1.660.59±0.241.35±0.210.94±0.150.23±0.04 治療后9.21±1.37*0.89±0.32*1.36±0.300.95±0.100.24±0.01

注：與治療前比較，*P<0.05; 與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組患兒WBC、CRP定量檢測結(jié)果比較 2組患兒治療前WBC、CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療5 d后2組患兒的WBC、CRP水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，治療組WBC、CRP的降低量較對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

組別CRP(mg/L)WBC(×109/L)治療組 治療前10.37±3.2410.29±3.21 治療后4.25±1.77*#6.59±2.02*#對照組 治療前10.48±3.2110.37±3.14 治療后7.23±1.37*8.59±2.24*

注：與治療前比較，*P<0.05; 與對照組比較，#P<0.05

3 討論

手足口病是小兒科常見的急性傳染病，且近年來發(fā)病率和病死率居我國丙類傳染病首位,目前來看，引起其發(fā)病的病原是二十余種腸道病毒，其中柯薩奇病毒A16型和腸道病毒71型最為常見。全年都會發(fā)生，每年5～7月間是高發(fā)期，發(fā)病年齡以5歲以下嬰幼兒多見，多數(shù)患兒發(fā)病后病情較輕，少數(shù)患兒會出現(xiàn)心肌炎、腦膜炎等嚴重并發(fā)癥引起死亡[7]。手足口病嚴重危害著嬰幼兒的健康，已引起了醫(yī)學界的廣泛重視。積極探討安全有效的手足口病的治療方案、盡快減少癥狀、縮短病程是決定手足口病患兒病情轉(zhuǎn)歸的關鍵。

目前國內(nèi)外對于手足口病的治療還沒有特效藥物，只是根據(jù)患兒的病情，在使用抗病毒藥物基礎上結(jié)合營養(yǎng)支持及對癥處理[8,9]。本院在治療小兒手足口病時主要使用的抗病毒藥物為利巴韋林，利巴韋林屬于廣譜強效的抗病毒的藥物，對多數(shù)DNA和RNA病毒都有很強的抑制作用[10]。多項研究結(jié)果表明，在小兒手足口病治療中應用抗病毒藥物利巴韋林效果顯著，可有效縮短患兒康復時間，但長期大劑量使用利巴韋林可引起白細胞減少、貧血、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高等不良反應，因而使用中應盡可能地縮短療程[11]。近年來祖國醫(yī)學在防治小兒手足口病中，運用四診八綱，辨證論治，取得很好療效[12,13]，衛(wèi)生部《手足口病診療指南》也將部分中成藥作為推薦藥物。中醫(yī)認為本病由外感時邪疫毒，與肺、心、脾經(jīng)內(nèi)蘊濕熱(毒)相搏，外泄郁結(jié)肌表所致。我院自2008年收治首例手足口病患者以來，根據(jù)治療手足口病的體會和臨床經(jīng)驗，結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代中藥研究成果，研制出“清熱抗毒煎劑”用于治療手足口病患者。藥物組成: 生石膏15 g、板藍根5 g、升麻5 g、藿香5 g、蒲公英8 g、黃連5 g、白茅根10 g，諸藥配伍，具有清熱解毒瀉火、涼血祛濕的功效。本研究表明，清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林的治療組與單用利巴韋林的對照組比較，療效顯著，可減少普通病例轉(zhuǎn)為重癥病例的幾率，總有效率得到明顯提高(P<0.05)，患兒手、足、臀部皮疹消退快，口腔潰瘍好轉(zhuǎn)快，退熱時間短，總病程也明顯縮短(P<0.05)，有效減輕患兒痛苦。

手足口病早期存在不同程度的全身炎性反應，炎性反應越明顯，病情越重，患兒預后越差，故對炎癥指標的監(jiān)測對判斷患兒病情嚴重程度及治療效果至關重要。白細胞是一種常見的免疫炎性細胞，白細胞計數(shù)是診斷全身炎性反應的重要指標，因其檢測快速、價格低廉，目前臨床仍作為檢測炎性反應的常規(guī)指標，但各種因素(如患兒由于疼痛刺激造成精神緊張及哭鬧等)均可導致其升高，故單一的檢測有一定的局限性，使其臨床應用價值大大減低[14]。而CRP作為一種敏感的急性炎性反應標志物，優(yōu)于其他急性期的反應物質(zhì)，其水平隨著機體的炎性反應迅速、反應性地增加或減少，而不受上述因素(患兒由于疼痛刺激造成精神緊張及哭鬧等)及紅細胞、血色素及年齡等因素的影響，對機體的天然免疫起著重要作用[15]。因CRP的穩(wěn)定性高，檢測簡單，被廣泛地應用于兒科感染性疾病的診斷檢測中。有文獻顯示，手足口病患兒CRP增加且CRP增高的幅度與感染的程度及范圍有關，病情控制后隨之下降，手足口病患兒進行CRP檢測病情及預后判斷具有重要意義[16]。也有研究表明，手足口病患兒經(jīng)過有效治療后白細胞、CRP的水平會明顯下降，白細胞、CRP檢測聯(lián)合檢測對手足口病患兒病情的判斷、療效的觀察均具有重要價值[17]。本研究中清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林的治療組、單用利巴韋林的對照組在治療5 d后的白細胞、CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)。其中，清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林的治療組白細胞、CRP的降低量較對照組更明顯(P<0.05)。說明這兩種治療方法確實對炎性反應有抑制作用，清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林對炎性反應的抑制作用更為明顯。

綜上所述，手足口病普通病例的治療過程中，在常規(guī)應用抗病毒藥物利巴韋林及對癥、支持治療的基礎上加用清熱抗毒煎劑能夠明顯縮短患兒發(fā)熱、皮疹及口腔潰瘍等臨床癥狀恢復時間，減少重癥病例發(fā)生率，提高臨床療效，其機制可能與明顯抑制炎性反應，調(diào)節(jié)機體免疫功能等有關。而且，清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林在明顯縮短病程的同時，減少了利巴韋林可能會引起的不良反應的發(fā)生率。因此，清熱抗毒煎劑聯(lián)合利巴韋林治療手足口病可以作為一種較好的臨床選擇，值得臨床推廣應用。本研究也為制定中醫(yī)藥治療手足口病的有效途徑和手段提供科學證據(jù)，也為中藥抗病毒新藥的開發(fā)提供了理論依據(jù)。

1 國家衛(wèi)生部辦公廳.手足口病診療指南(2013年版).國家中醫(yī)藥管理局辦公室，2013.

2 蒙紅梅.手足口病患兒免疫球蛋白及補體檢測臨床分析.河北醫(yī)藥，2014，36：1015-1016.

3 楊琳，楊永杰，張小文，等.手足口病患兒體液免疫的研究分析.檢驗醫(yī)學與臨床，2013，10：2170-2171.

4 喬培修，范聯(lián).手足口病兒童體液免疫功能變化及臨床意義.中華全科醫(yī)學，2013，11：869-870.

5 張國梁，魏超宇.中藥治療手足口病的Meta分析.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,9:122-129.

6 鄭艷華，孫杏麗，張紅霞，等.清熱抗毒煎劑治療手足口病療效觀察.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24：2179-2181.

7 張玉新.重癥小兒手足口病合并中樞性呼吸衰竭四例.中國華全科醫(yī)師雜志，2012，11：79-81.

8 伍亞輝，邵貴強，張金鳳.利巴韋林分散片和蒲地藍消炎口服液聯(lián)合應用治療小兒手足口病療效觀察.中國醫(yī)藥指南，2009，7:85-86.

9 李剛，盛凱.蒲地藍消炎口服液聯(lián)合利巴韋林泡騰顆粒治療手足口病普通型的療效觀察.中國醫(yī)藥指南，2011,9:11-12.

10 萬瑞香，隋忠國，李自普主編.新編兒科藥物學.第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.75-76.

11 楊偉麗.抗病毒藥物用于小兒手足口病的效果觀察.當代醫(yī)學，2015，21：143-144.

12 劉芳.小兒手足口病的中醫(yī)治療方法及療效分析.中國實用醫(yī)藥,2014,9:160-161.

13 高淑林，王浩.銀翹散聯(lián)合利巴韋林注射液治療手足口病療效觀察及護理.河北醫(yī)藥，2012,34:613-614.

14 吳美秀.手足口病患兒血漿C-反應蛋白及外周血白細胞變化特點.檢驗醫(yī)學與臨床，2012,9:129-160.

15 雷鴻斌，王嫻默，易光明.手足口病患兒治療前后超敏同工酶的變化及臨床意義.檢驗醫(yī)學與臨床，2011,8:34-38.

16 徐玉蘭，黃烈平，韓宜姚.手足口病患兒C-反應蛋白變化與愈后相關性研究.中華醫(yī)院感染學雜志，2014，24：2832-2833.

17 李剛.手足口病患兒C-反應蛋白和白細胞聯(lián)合檢測結(jié)果分析.檢驗醫(yī)學與臨床,2013,10:1421.

18 陳杰，武玲.手足口病患兒外周血T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平檢測結(jié)果分析.檢驗醫(yī)學與臨床,2014,11:1369-1370.

19 崔斌.老年人血清中補體C3、C4的測定分析.當代醫(yī)學，2007，129:41.

20 魏惠亞.678例手足口病患兒體液免疫檢測分析.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,22:976-977.

21 胡淑琴，李娜，王緒韶，等.手足口病患兒免疫球蛋白及補體檢測的臨床意義.中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學,2012,4:433-434.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.11.015

050021 河北省石家莊市第五醫(yī)院(馮愛東、劉云燕、李敏然、鄭艷華、孫杏麗、任桂芳、趙召霞)；河北省中醫(yī)院(吳春曉)；河北省定州市婦幼保健院(劉軍霞)

R 725.125.7

A

1002-7386(2017)11-1657-04

2016-09-22)