陸許貞 吳云輝
糖皮質(zhì)激素對(duì)藥物性肝損害患者血清中IL-17A水平的影響
陸許貞 吳云輝
目的 探討糖皮質(zhì)激素(GC)對(duì)藥物性肝損害(DILI)患者血清中IL-17A水平的影響。方法 選擇90例DILI患者為對(duì)象,其中采取GC治療(GC組)和非GC治療(NG組)各45例;并與同期45例健康體檢者進(jìn)行對(duì)照。采用ELISA法檢測(cè)與比較3組受檢者血清中IL-17A表達(dá)水平。結(jié)果 治療前,與健康對(duì)照組比較,GC組、NG組IL-17A水平均明顯較高(均P<0.01);而GC組與NG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后,GC組IL-17A水平明顯降低(P<0.01),NG組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);GC組明顯高于NG組(P<0.01)。GC組病情重癥化率為11.11%,明顯低于NG組的31.11%(P<0.05)。 結(jié)論 IL-17A可能在DILI發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用;GC治療可降低DILI患者血清中IL-17A水平,從而阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。
藥物性肝損害 糖皮質(zhì)激素 IL-17A
藥物性肝損害(drug-induced liver injury,DILI)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1],是目前臨床上廣泛關(guān)注的問(wèn)題。我國(guó)DILI患者占急性肝炎住院患者總數(shù)的10%[2],占各種病因肝衰竭患者的20%~40%[3]。IL-17A可能在DILI的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,因其能誘導(dǎo)T細(xì)胞活化,刺激多種促炎介質(zhì)產(chǎn)生并放大致炎效應(yīng),可能激發(fā)特異質(zhì)性DILI[4]。目前就糖皮質(zhì)激素(GC)的治療尚存爭(zhēng)議,且GC對(duì)DILI患者血清中IL-17A的影響亦未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。因此,本研究檢測(cè)與比較GC與非GC治療的DILI患者血清中IL-17A水平,以探索GC對(duì)DILI患者血清中IL-17A水平的影響,為提高DILI的治愈率提供理論依據(jù)。
1.1 對(duì)象 以2014年6月至2016年6月本院收治的90例DILI患者為研究對(duì)象,其中男32例,女58例;年齡34~81(58±12)歲。采取GC治療(GC組,治療前均簽署激素治療知情同意書(shū))、非GC治療(NG組)各45例。所有患者入組前均未達(dá)到2012年新版《肝衰竭診治指南》的肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],但治療過(guò)程中重癥化病例符合這一標(biāo)準(zhǔn);排除合并病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、肝囊腫等其他肝臟疾病及膽囊炎、膽囊結(jié)石患者。選擇同期健康體檢者45例進(jìn)行對(duì)照。3組受檢者性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。
1.2 標(biāo)本采集 采集所有受檢者的全血并存于分離膠-促凝管中,在4℃、低溫離心機(jī)中以2 000r/min離心10min,收集血清并儲(chǔ)存于-70℃冰箱。
1.3 檢測(cè)方法 從冰箱取出試劑盒和待測(cè)樣本血清,室溫下放置20min至樣本復(fù)溶。使用lL-17A ELISA檢測(cè)試劑(eBioscience公司),嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示,治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。
2.1 治療前后IL-17A水平比較 治療前與健康對(duì)照組(0.261±0.193)pg/ml比較,GC組、NG組IL-17A水平均明顯較高(均P<0.01);而GC組與NG組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后,GC組IL-17A水平明顯降低(P<0.01),NG組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);GC組明顯高于NG組(P<0.01),見(jiàn)表1和圖1。
表1 GC組與NG組治療前后IL-17A水平(pg/m l)
圖1 治療過(guò)程中GC組與NG組IL-17A水平變化
2.2 GC組與NG組病情重癥化發(fā)生率比較 GC組病情重癥化率為11.11%(5/45),明顯低于NG組的31.11%(14/45),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
DILI是指在用藥過(guò)程中藥物對(duì)肝臟的直接毒性或特異質(zhì)性肝損傷所致的肝臟疾病。目前20%~40%的急性肝衰竭是由DILI引起的,盡管有新藥不斷問(wèn)世并在臨床推廣應(yīng)用,但DILI發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)。我國(guó)引起DILI的常見(jiàn)藥物有中草藥、抗結(jié)核藥、化療藥物等[6],用藥群體較為廣泛,其發(fā)病率遠(yuǎn)高于預(yù)想。此外,DILI的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全清楚,臨床上GC治療亦存有爭(zhēng)議。因此,本研究GC對(duì)DILI患者血清中IL-17A水平的影響,旨在初步探討一套行之有效的治療方案。
IL-17A是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的前炎癥細(xì)胞因子,由成熟的Th17細(xì)胞產(chǎn)生,具有強(qiáng)大的致炎性,能趨化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,誘導(dǎo)細(xì)胞表面的黏附分子,促進(jìn)免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng);同時(shí)還能與TNF-α等多種炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用,級(jí)聯(lián)放大加強(qiáng)其致炎效應(yīng)[7-8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)DILI的發(fā)生、發(fā)展與肝臟免疫損傷及炎癥反應(yīng)的不斷加強(qiáng)密切相關(guān)[9]。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)60%以上由撲熱息痛、特異性藥物引起的急性肝衰竭患者血清中能檢測(cè)到高濃度的IL-17A。故筆者推測(cè)IL-17A與DILI的發(fā)生、發(fā)展可能存在很大的關(guān)系。本研究檢測(cè)90例DILI患者血清中的IL-17A水平,發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)高于健康對(duì)照組。其中NG組患者血清IL-17A水平在治療1周后上升,這說(shuō)明IL-17A很有可能在DILI的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。目前已有研究表明IL-17A在過(guò)敏性疾病、自身免疫性疾病等發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[11];而DILI與過(guò)敏性疾病、自身免疫性肝病在病因、致病機(jī)制等方面有共通之處[12]。因此,筆者認(rèn)為IL-17A在DILI發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的機(jī)制可能如下:IL-17A受體在肝臟內(nèi)廣泛分布[13],與IL-17A結(jié)合后促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng),進(jìn)而激活肝間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TGF-β,后者可與IL-6共同誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化,通過(guò)IL-23促進(jìn)其增殖,成熟的Th17細(xì)胞又可產(chǎn)生IL-17A、IL-6,如此循環(huán)不斷促進(jìn)免疫和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致病情進(jìn)展。Li等[10]發(fā)現(xiàn)在病毒性肝炎引起的肝衰竭患者中檢測(cè)到IL-17A的概率要低于DILI引起的肝衰竭患者,認(rèn)為HBV、HAV等導(dǎo)致的病毒性肝炎并不能激活I(lǐng)L-17A陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)。因此,IL-17A在DILI的致病機(jī)制中有著更高的意義,值得擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步研究。
GC是一種廣譜的免疫抑制劑,能抑制過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)釋放、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜等,已用于治療自身免疫性肝病,但在DILI的應(yīng)用中仍存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)GC可抑制IL-23的表達(dá),進(jìn)而抑制Th17的分化和增殖,從而減少IL-17A的產(chǎn)生[14]。本研究發(fā)現(xiàn)治療1周后,GC組患者血清中IL-17A水平迅速下降,提示GC可有效降低DILI患者IL-17A水平,進(jìn)而阻止病情的發(fā)生、發(fā)展。此外還發(fā)現(xiàn)GC組病情重癥化率明顯低于NG組,提示GC能影響患者血清IL-17A水平,阻斷不斷加強(qiáng)的免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng),進(jìn)而改善重癥化過(guò)程中DILI患者的肝功能,阻止病情的進(jìn)一步惡化,這與甘建和等[15]研究結(jié)果一致。
綜上所述,IL-17A可能在DILI發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用;GC治療GC治療可降低DILI患者血清中IL-17A水平,從而阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。
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Serum IL-17A levels in patients w ith drug-induced liver injury follow ing glucocorticoid treatment
LU Xuzhen,WU Yunhui.
Department of Infectious Diseases,Jiaxing First Municipal Hospital,Jiaxing 314001,China
Objective To investigate serum interleukin-17A (IL-17A)levels in patients w ith d rug induced liver injury (DILI)following g lucocorticoid treatment. Methods Ninety patients with DILIwere divided into g lucocorticoid g roup(GC group) and non-g lucocorticoid(NG g roup)w ith 45 in each g roup,and 45 healthy sub jects served as controls.The serum IL-17A levels measured by ELISA before and after treatment. Results Serum IL-17A levels in GC g roup and NG g roup were significantly higher than that in control group(P<0.01),while there were no significant differences between the GC g roup and NG g roup before treatment.The serum IL-17A levels in GC g roup decreased from(1.230±0.657)pg/m lbefore treatment to(0.659±0.617) pg/m l after treatment(P<0.01),while there were no significant changed in NG g roup before(1.458±0.619)pg/m l and after treatment(1.578±0.692,P=0.620).The incidence rate of severe hepatitis in GC g roup was lower than that in NG g roup(11.11% vs 31.11%,P<0.05). Conclusion IL-17A may be involved in DILI,g lucocorticoid intervention can reduce the IL-17A levels of the patients w ith DILI,and m ight be used for treatments of DILI.
Drug-induced liver injury G lucocorticoid IL-17A
2017-01-18)
(本文編輯:陳丹)
10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.6.2017-146
嘉興市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016BY28006)
314001嘉興市第一醫(yī)院感染科
吳云輝,E-mail:wuyunhui0904@163.com