李 銳

河南鹿邑縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鹿邑 477200

·用藥與體驗(yàn)·

多奈哌齊對一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者認(rèn)知障礙的療效及安全性觀察

李 銳

河南鹿邑縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鹿邑 477200

目的 觀察多奈哌齊治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(DEACMP)認(rèn)知障礙的臨床療效及其安全性。方法 選取我院2010-10—2016-03 DEACMP認(rèn)知障礙患者40例，將其隨機(jī)分成觀察組和對照組各20例。對照組予高壓氧、激素、預(yù)防腦水腫、清除自由基、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、康復(fù)訓(xùn)練等治療，療程6周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，予口服多奈哌齊5 mg，1次/d，療程6周。2組患者治療前，治療后2、4、6周進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、簡明智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分對比，2組治療后90 d進(jìn)行安全性評定比較。結(jié)果 2組治療前后MoCA、MMS評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2、4、6周，觀察組的MoCA、MMSE平均值較對照組均有不同程度提高，且隨治療時間延長，評分同步提高，但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后90 d不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 綜合治療能顯著改善DEACMP的認(rèn)知障礙，聯(lián)用多奈哌齊治療DEACMP認(rèn)知障礙，能夠獲得臨床療效且安全可靠，其治療作用需加大樣本量、多中心及擴(kuò)大多奈哌齊治療時問進(jìn)一步研究探討。

多奈哌齊；一氧化碳中毒；遲發(fā)性腦??；認(rèn)知障礙

一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(DEACMP)指經(jīng)急救治療，急性一氧化碳中毒患者癥狀完全消失，大多經(jīng)2～60 d的假愈期，個別長達(dá)29 a[1]，再次出現(xiàn)異常神經(jīng)精神癥狀，其臨床癥狀表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)局部、錐體及錐體外系功能障礙及精神意識障礙，其中以急性癡呆為主[2]，如生活無法自理，不認(rèn)識熟人，重者有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙[3]。在高壓氧等治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用多奈哌齊能夠明顯改善DEACMP認(rèn)知障礙，目前國內(nèi)研究報(bào)道尚少見[4-5]。本文旨在探討多奈哌齊治療DEACMP認(rèn)知障礙的有效性及其安全性，現(xiàn)介紹如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取我院2010-10—2016-03收治的DEACMP認(rèn)知障礙患者40例，隨機(jī)分成觀察組和對照組各20例。觀察組20例，男11例，女9例，年齡(47.23±8.23)歲，昏迷時間3～39 h，假愈期4～26 d，受教育年限(9.16±3.16)a，MoCA值(16.6±2.6)分，MMSE值(15.6±2.6)分。對照組20例，男9例，女11例，年齡(46.31±7.21)歲，昏迷時間4～40 h，假愈期3～25 d，受教育年限(8.84±3.785)a，MoCA值(16.6±3.5)分，MMSE值(15.5±2.5)分。2組患者昏迷時間、假愈期時間及年齡、性別、受教育年限、病情程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治療方法 對照組予高壓氧、激素、預(yù)防腦水腫、改善腦循環(huán)、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、康復(fù)訓(xùn)練等治療，療程6周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予多奈哌齊(規(guī)格5 mg，衛(wèi)材藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字J2004002)口服5 mg，1次/d，療程6周。

1．3 影像學(xué)檢查 40例均行頭顱MRI和腦電圖檢查，頭顱MRI均可見雙側(cè)大腦白質(zhì)、蒼白球或基底節(jié)均呈不同程度的密度改變；腦電圖α波減慢或消失，彌散性θ波及δ波活動占優(yōu)勢，可有尖波-棘-慢綜合波，高波幅棘波。

1．4 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)明確的一氧化碳中毒史；(2)急性一氧化碳中毒意識恢復(fù)后有2～60 d的假愈期；(3)以癡呆癥狀為其主要表現(xiàn)或有記憶力減退或其他認(rèn)知功能損害主訴；(4)頭顱磁共振成像(MRI)廣泛的腦白質(zhì)病變，腦電圖異常；(5)均取得患者或家屬知情同意[6-7]。

1．5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)、混合型癡呆和帕金森、路易小體癡呆；(2)由腦炎、腫瘤、精神病、癲癇、甲狀腺功能低下等原因引起的認(rèn)知障礙；(3)存在意識障礙、失明、聾啞等影響認(rèn)知功能評價情況；(4)并發(fā)嚴(yán)重心、肺、腎等疾病；(5)對多奈哌齊過敏[8]。

1．6 評分標(biāo)準(zhǔn) 在2組患者治療前，治療后2、4、6周進(jìn)行MoCA、MMSE評分。MoCA：評分標(biāo)準(zhǔn)：滿分36分，>126分為正常，對于受教育年限≤12 a者加1分；MMSE評分標(biāo)準(zhǔn)：滿分30分，每項(xiàng)正確得1分。正常值文盲≥17分；小學(xué)≥20分；初中及以上≥24分[9]。量表檢測均由經(jīng)過培訓(xùn)的同一位神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成。

1．7 記錄指標(biāo) 記錄2組90 d病死率及不良反應(yīng)(住院期間觀察及出院后通過門診隨訪、電話隨訪)。

2 結(jié)果

2．1 療效評定 2組治療后認(rèn)知障礙均有不同程度的改善，治療后2、4、6周的MoCA、MMSE平均值均較治療前有顯著提高，2組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2、4、6周觀察組的MoCA、MMSE平均值較對照組均有不同程度提高，隨著治療時間延長，評分也呈同步提高，但2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表l。

表1 治療前后2組患者M(jìn)oCA、MMSE評分比較 (±s，分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05

2．2 不良反應(yīng) 觀察組1例腹瀉，1例皮疹，堅(jiān)持口服多奈哌齊2～3 d后，上述癥狀自動消失；對照組l例乏力。治療組死亡1例(肺部感染)，對照組死亡1例(急性心肌梗死)，2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

DEACMP的主要病理損傷為彌漫性大腦白質(zhì)脫髓鞘，但髓鞘脫失的機(jī)制目前仍不清楚。海馬區(qū)與大腦學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，其損傷會對這一功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。而DEACMP患者臨床表現(xiàn)正是以癡呆、記憶力受損等癥狀為主，提示海馬區(qū)神經(jīng)元的壞死可能是DEACMP發(fā)病的病理基礎(chǔ)[10-11]。DEACMP病灶多累及血供氧供相對較差及有髓鞘的部位，如大腦白質(zhì)病變、基底節(jié)區(qū)部位，腦白質(zhì)病變則表現(xiàn)為智能障礙、精神異常、反應(yīng)遲鈍、大小便失禁，腦白質(zhì)病合并基底節(jié)區(qū)病變，臨床上則同時表現(xiàn)出智能障礙及錐體外系功能障礙癥狀。本研究中頭顱MRI顯示，病灶在雙側(cè)大腦白質(zhì)、蒼白球或基底節(jié)，與相關(guān)研究一致[12-13]。DEACMP臨床最常見的是以癡呆為特征的遲發(fā)性腦病，如不認(rèn)識家人，不會穿衣洗臉，生活不能自理，記憶力及計(jì)算力喪失或出現(xiàn)大、小便失禁，嚴(yán)重者可喪失勞動能力，甚至造成植物人狀態(tài)。存在明顯的認(rèn)知障礙DEACMP患者，一方面可加重DEACMP的病情，不利于臨床療效[14]；另一方面，認(rèn)知障礙嚴(yán)重影響了DEACMP患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。DEACMP的確切機(jī)制尚不清楚，目前有以下幾種學(xué)說：(1)缺血缺氧機(jī)制。CO易與血紅素鐵基團(tuán)結(jié)合的特性是其毒性作用的基礎(chǔ)，從而出現(xiàn)缺氧損害，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病損。(2)細(xì)胞毒性機(jī)制。CO與細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，使氧利用受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸功能和代謝過程受阻。(3)再灌注損傷和自由基學(xué)說。再灌注過程中會產(chǎn)生大量的自由基，并使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度顯著增加，這種變化參與DEACMP時神經(jīng)髓鞘的損害。(4)興奮性氨基酸學(xué)說。急性CO中毒后腦組織中谷氨酸的釋放量顯著增加，通過細(xì)胞內(nèi)鈣超載介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。雖然DEACMP發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但大多數(shù)學(xué)者公認(rèn)DEACMP與缺血缺氧有關(guān)。

多奈哌齊為膽堿酯酶抑制劑，通過抑制膽堿酯酶降解并提高活性，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能。多奈哌齊上世紀(jì)被批準(zhǔn)用于輕中度的AD治療，隨著研究進(jìn)展，目前廣泛用于VaD、混合型癡呆和帕金森、路易小體癡呆及其他原因?qū)е碌陌V呆，還有輕度認(rèn)知障礙(MCI)。同時使用多奈哌齊不良反應(yīng)少且輕，不良反應(yīng)可自行消退。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，口服多奈哌齊是安全可靠。DEACMP患者大部分臨床癥狀具有可逆性，如不存在較為嚴(yán)重的致死因素或并發(fā)癥，多數(shù)患者可通過早期、規(guī)范的合理綜合治療，實(shí)現(xiàn)完全治愈，從而恢復(fù)其正常水平。多奈哌齊治療DEACMP認(rèn)知功能障的可能作用機(jī)制：(1)多奈哌齊對大腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用，強(qiáng)于其在血漿中對乙酰膽堿酯酶的抑制作用，多奈哌齊在腦內(nèi)的濃度比血漿內(nèi)的濃度高6～8倍。研究發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和海馬回是多奈哌齊在顱內(nèi)作用最敏感的結(jié)構(gòu)。(2)多奈哌齊可使全腦血流量全面增加，額葉是腦血流增加最為明顯的區(qū)域。(3)多奈哌齊也可以降低大鼠海馬神經(jīng)N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-asparfate receptor 1，NMDARl)的表達(dá)，提高抗氧自由基，如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活力，從而對大鼠海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用[15]。該實(shí)驗(yàn)檢測評定標(biāo)準(zhǔn)采用MoCA和MMSE相結(jié)合，在檢測、評定DEACMlP認(rèn)知障礙時，可起到很好的互補(bǔ)作用，能夠避免漏診部分DEACMP認(rèn)知障礙患者，從而早期治療。同時MoCA和MMSE得分具有較好的相關(guān)性。因MMSE只能檢出較嚴(yán)重的認(rèn)知障礙患者，敏感性相對MoCA量表較低；MoCA可檢出MMSE所遺漏的認(rèn)知功能輕度減退的患者。與MMSE相比，MocA敏感度和準(zhǔn)確性高，評估的認(rèn)知領(lǐng)域更全面，重測信度較好[16]。

總之，綜合治療DEACMP，能夠有效改善DEACMP患者的認(rèn)知障礙，提高患者智能水平，同時聯(lián)合使用多奈哌齊治療，能夠進(jìn)一步改善患者認(rèn)知障礙，且安全可靠，具有較高的臨床推廣和使用價值，由于本實(shí)驗(yàn)的樣本量較小和未進(jìn)行中心研究，結(jié)果需要擴(kuò)大樣本量和多中心復(fù)測后進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 王哲，謝羽佳，王俊梅．多奈呱齊治療急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病所致認(rèn)知損害[J]．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2011，11(4)：467-468．

[2] 徐海波，趙琦．多奈哌齊對急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者認(rèn)知功能的影響[J]．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，28(2)：134-135．

[3] 武紅斌，許海寧，張春生，等．丁苯酞軟膠囊治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)腦病認(rèn)智功能障礙的臨床觀察[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9(12)：1 462-1 463．

[4] 李蘭蘭，于獻(xiàn)勇，馮存民，等．丁苯酞及針刺聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的療效觀察[J]．熱帶醫(yī)學(xué)，2013，13(11)：1 344-1 346．

[5] 葛建新．丁苯酞注射液治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效觀察[J]．臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2013， 22(12)：897-898．

[6] 齊智慧，李東曉，陶建華．地塞米松的不同用藥方式對治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病臨床療效體會[J]．中國醫(yī)學(xué)工程，2013，2l(11)：98-99．

[7] 石富銘．糖皮質(zhì)激素預(yù)防成人急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的臨床觀察[J]．中國臨床醫(yī)生，2013，41(11)：43-44．

[8] 王寶軍，劉國榮，李月春．早期激素干預(yù)對急性一氧化碳中毒大鼠遲發(fā)性腦病的預(yù)防作用[J]．國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2013，40(4)：308-312．

[9] 周永林，冀亞兵．高壓氧聯(lián)合依達(dá)拉奉治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病臨床研究[J]．基層醫(yī)學(xué)論壇，2012， 16(31)：4 101-4 102．

[10] 李杭娟，劉詩翔，卜憲聰．依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療DEACMP的療效分析[J]．西南國防醫(yī)藥，2013， 23(12)：1 335-1 337．

[11] 侯麗萍，婁滿，英俊岐．鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒療效觀察[J]．人民軍醫(yī)，2012， 55(6)：519-521．

[12] 李慶華，劉硝，王雪梅．神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合高壓氧治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效分析[J]．中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(11)：186-187．

[13] 駱繼業(yè)，謝永鵬，王少坤．依達(dá)拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療老年中重度一氧化碳中毒的療效[J]．中國老年學(xué)雜志，2013，33(15)：3 801-3 802．

[14] 王志鋼，林柳，李志剛．聯(lián)合醒腦靜治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效觀察[J]．中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，8(3)：18-19．

[15] 周志天．一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者血清中白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素10、干擾素γ、轉(zhuǎn)換生長因子β1的水平變化及意義[J]．中國基層醫(yī)藥，2015，22(13)： 2 028-2 030．

[16] 袁淑華，王寶軍，武日慶．急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病發(fā)病機(jī)制的研究[J]．醫(yī)學(xué)信息，2014，27(3)：508．

(收稿2017-01-11)

R595.1

B

1673-5110(2017)09-0101-03