喻 俊 洪二郎 蔡麗莉 郭 軼

廣州市民政局精神病院 廣州 510430

二甲雙胍治療氯氮平所致體質(zhì)量增加的療效和安全性分析

喻 俊 洪二郎 蔡麗莉 郭 軼△

廣州市民政局精神病院 廣州 510430

目的 初步探討二甲雙胍對(duì)治療氯氮平所致體質(zhì)量增加的療效及其安全性。方法 采用隨機(jī)、雙盲、前瞻性對(duì)照研究，選取67例住院難治性精神分裂癥女性患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組(氯氮平聯(lián)合二甲雙胍治療，n=33)和對(duì)照組(氯氮平聯(lián)合安慰劑，n=34)，并在0和8周末進(jìn)行體質(zhì)量、體重指數(shù)(body max index，BMI)、陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)和不良反應(yīng)量表進(jìn)行盲法測(cè)定和評(píng)估，并采用意向性分析。結(jié)果 治療8周末，干預(yù)組的體質(zhì)量和BMI低于對(duì)照組(62.7±5.9 vs 65.9±5.2和24.1±1.2 vs 24.8±1.1)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療8周后，除陰性癥狀外(7.3±0.8 vs 7.7±1.1)，干預(yù)組在PANSS總分(31.2±2.1 vs 33.32±2.7)、陽(yáng)性癥狀(7.2±0.6 vs 7.5±0.8)和一般精神病理得分(16.7±1.1 vs 18.2±1.7)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)組最常見的不良反應(yīng)為惡心5例(15%)，2組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 二甲雙胍一定程度上能有效減輕氯氮平所致的體質(zhì)量增加，療效佳、安全性好，但臨床推廣應(yīng)用需進(jìn)一步探討。

二甲雙胍；精神分裂癥；氯氮平；體質(zhì)量

難治性精神分裂癥是以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類精神病，需終身服用抗精神病藥物治療[1-4]。氯氮平對(duì)治療難治性精神分裂癥具有療效佳、安全性好等優(yōu)勢(shì)被廣泛使用，但在臨床工作中常發(fā)現(xiàn)氯氮平易引起藥源性肥胖和體質(zhì)量增加[1-4]。大量研究提示，精神分裂癥患者體質(zhì)量增加，不僅降低患者服藥依從性，也增加了其患糖尿病、高血壓和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[1-5]。而通過(guò)行為干預(yù)、飲食控制和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等措施防治氯氮平所致的體質(zhì)量增加效果不佳[6-7]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用藥物干預(yù)方法包括金剛烷胺、尼扎替丁、雷尼替丁、瑞波西汀和二甲雙胍[6-9]，其結(jié)果均表明對(duì)氯氮平所致的體質(zhì)量增加具有一定的治療作用。二甲雙胍作為一種抗糖尿病藥物，具有食欲減退、體質(zhì)量下降等不良反應(yīng)[10]。Zheng等[9]一項(xiàng)納入21篇隨機(jī)對(duì)照研究(n=1 547)患者的Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍能有效地治療抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加(SMD=-0.61)。本研究采用隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步探討二甲雙胍對(duì)氯氮平所致體質(zhì)量增加的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1．1 對(duì)象 選取2014-09-01—2015-09-01在我院住院的精神分裂癥患者67例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)[11]的精神分裂癥確診標(biāo)準(zhǔn)；(2)難治性精神分裂癥確診標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過(guò)2種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物治療，劑量達(dá)到治療量(相當(dāng)于氯丙嗪劑量≥600 mg/d)，療程>4周仍未見效，陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)[12]總分≥60分；(3)年齡18～65歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病和其他嚴(yán)重的軀體疾病者；(2)酒精、毒品和藥物依賴者；(3)懷孕或計(jì)劃妊娠者。本研究經(jīng)廣州市民政局精神病院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1．2 治療方法 2組患者均經(jīng)過(guò)1周清洗期后使用氯氮平治療，起始劑量均為25 mg/d，1周內(nèi)逐漸加量到100～300 mg/d，療程均為8周；干預(yù)組(n=33)在此基礎(chǔ)上加用二甲雙胍(西安楊森制藥公司)，起始劑量為250 mg/d，1周內(nèi)逐漸加量到500 mg/d；對(duì)照組(n=34)在此基礎(chǔ)上加用維生素C(其外殼、顏色、劑型、劑量、用法同二甲雙胍)。必要時(shí)2組均可合并應(yīng)用鹽酸苯海索片以緩解錐體外系反應(yīng)，合并短效助眠藥(如咪達(dá)唑侖)。2組共觀察8周，分別于0和8周末進(jìn)行隨訪。

1．3 評(píng)定指標(biāo) (1)由Kay等[12]修訂的PANSS量表，包括PANSS總分、陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀和一般精神病理。量表評(píng)定人員由4位精神科主治醫(yī)師經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)進(jìn)行盲法評(píng)定，評(píng)定量表的一致性檢驗(yàn)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)為0.86。療效評(píng)定：PANSS總分減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著有效，25%～49%為有效，<25%為無(wú)效。同時(shí)采用不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評(píng)定其安全性。(2)由2位精神科護(hù)士測(cè)量所有被試的空腹(禁食6 h以上)的體質(zhì)量，并計(jì)算BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由2位作者獨(dú)立采用EpiData 3.1軟件雙錄入并核對(duì)，若不一致及時(shí)核對(duì)處理。應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用意向性分析(ITT)：對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)化分組，并至少服用一次藥物或接受二甲雙胍的全部病例進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析，相關(guān)分析采用Pearson 檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料應(yīng)用頻數(shù)和百分比(%)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2．1 2組一般人口學(xué)及基本資料比較 共67例難治性精神分裂癥患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，并按隨機(jī)數(shù)字表分為干預(yù)組(n=33)和對(duì)照組(n=34)。本研究共脫落5例(7.5%)：其中干預(yù)組共脫落2例(1例自行退出且因其個(gè)人原因未測(cè)量其體質(zhì)量，1例原因不詳)，對(duì)照組共脫落3例(2例失訪，1例藥物不良反應(yīng))。干預(yù)組(n=33)年齡19～37(26.8±4.2)歲，病程4～10(7.7±2.8)a，氯氮平劑量(107.5±12.1)mg/d，二甲雙胍500 mg/d。對(duì)照組(n=34)年齡18～35(25.6±4.6)歲，病程3～11(7.8±2.2)a，氯氮平劑量(113.6±20.5)mg/d。2組年齡、病程等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2．2 2組體質(zhì)量和BMI比較 2組治療前的體質(zhì)量和BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，干預(yù)組體質(zhì)量和BMI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組體質(zhì)量和BMI變化值在0周和8周末比較 (±s)

2．3 2組臨床療效比較 2組PANSS基線評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，除陰性癥狀外，干預(yù)組在PANSS總分、陽(yáng)性癥狀和一般精神病理得分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組0、8周末臨床療效比較 (±s)

2．4 2組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)均在治療開始時(shí)出現(xiàn)，并逐漸減輕。干預(yù)組出現(xiàn)惡心5例，心動(dòng)過(guò)速2例，食欲增加3例，口干2例，便秘1例，失眠0例，不良反應(yīng)發(fā)生率39.4%(13/33)；對(duì)照組心動(dòng)過(guò)速0 例，食欲增加5例，口干4例，便秘1例，失眠1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率32.4%(11/34)，2組總不良反應(yīng)未見明顯異常(P=0.55，RR=1.21，95%CI=0.64～2.32)。

3 討論

氯氮平導(dǎo)致體質(zhì)量增加是精神病患者依從性下降和疾病復(fù)發(fā)率增高的一個(gè)重要因素，因此防治精神分裂癥患者體質(zhì)量增加在精神科臨床上非常重要[1-2]。氯氮平致體質(zhì)量增加的機(jī)制目前尚不清楚，可能與激活M1、5-HT2A和H1受體的阻斷使患者食欲增加和過(guò)度鎮(zhèn)靜導(dǎo)致肥胖有關(guān)[5-7]。近年來(lái)，大量的隨機(jī)對(duì)照研究和Meta分析表明，二甲雙胍能在一定程度上治療氯氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加[9-10，13]。本研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍能有效降低難治性精神分裂癥患者體質(zhì)量(-1.1 kg)和BMI(-0.6)，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致[9-10]。Zheng等[9]一項(xiàng)Meta分析(21 RCTs，n=1 547)結(jié)果表明，二甲雙胍能顯著改善患者體質(zhì)量與BMI增加。這可能一方面與二甲雙胍激活A(yù)MP、激活蛋白激酶抑制肝糖原異生和脂質(zhì)合成；抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，從而抑制胃腸道蠕動(dòng)，降低食欲，減少攝入量；另一方面可能與增加胰島素的敏感性、瘦素、皮質(zhì)醇等有關(guān)，促使機(jī)體減少攝入量并刺激能量和脂肪的消耗[14-15]。本研究表明，療程結(jié)束后二甲雙胍組PANSS總分、陽(yáng)性癥狀和一般精神病理得分均低于對(duì)照組。本研究結(jié)果與國(guó)外報(bào)道一致，張躍坤等[16]對(duì)氯氮平治療的精神分裂癥患者合并使用二甲雙胍進(jìn)行12周隨機(jī)空白對(duì)照研究表明，干預(yù)組PANSS量表總分降低與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而二甲雙胍是否會(huì)影響氯氮平的血藥濃度需進(jìn)一步研究探討。二甲雙胍治療氯氮平所致體質(zhì)量增加精神分裂癥患者，安全性及耐受性較好，常見不良反應(yīng)是惡心。

本研究存在一些不足：二甲雙胍治療周期較短(8周)，樣本量較小(67例)，且為單中心住院難治性精神分裂癥患者。故在今后研究中還需要大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證二甲雙胍對(duì)改善氯氮平所致體質(zhì)量增加的療效及安全性，同時(shí)二甲雙胍是否能預(yù)防精神分裂癥患者服用氯氮平所致體質(zhì)量增加的發(fā)生，也值得進(jìn)一步研究證實(shí)。

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(收稿2017-01-20)

Analysis of efficacy and safety of adjunctive metformin on increased body mass induced by clozapine

YuJun，HongErlang，CaiLili，GuoYi

MentalHospitalofGuangzhouCivilAdministration，Guangzhou510430，China

Objective To evaluate the efficacy and safety of adjunctive metformin on increased body mass induced by clozapine．Methods Our study was a randomized-controlled，double blind and prospective research．A total of 67 patients with schizophrenia were randomly divided into the intervention group(clozapine combined with metformin，n=33)and the control group(clozapine combined with placebo，n=34)．Body weight，body max index(BMI)，positive and negative syndrome scale(PANSS)and adverse drug reactions(ADRs)scale were used in two groups at 0 and 8 weeks．Furthermore，intention-to-treat(ITT)was used in all the analyses．Results At 8 weeks，the intervention group presented lower scores regarding body weight and BMI than the control group(62.7±5.9 vs．65.9±5.2 and 24.1±1.2 vs．24.8±1.1，allP<0.05)．Furthermore，apart from negative symptom scores(7.3±0.8 vs.7.7±1.1)，PANSS total scores，positive scores and general psychopathology scores were significant less in the intervention group when compared with those in the control group at 8 weeks with statistical differences(31.2±2.1 vs.33.32±2.7，7.2±0.6 vs．7.5±0.8 and 16.7±1.1 vs．18.2±1.7，respectively)．Nausea regarded as the most common ADR occurred in five cases(15%)in the intervention group．No significant difference was found as for the total number of cases undergoing side effects between two groups(P>0.05)．Conclusion It is effective and safe that adjunctive metformin to some extents reduces body mass induced by clozapine in patients with schizophrenia，whose application to clinical practice needs further investigation．

Metformin；Schizophrenia；Clozapine；Body weight

R749.3

A

1673-5110(2017)09-0004-04

△通訊作者：郭軼，E-mail：41659973@qq.com