王芳，王愛(ài)文，成亞?wèn)|（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；.長(zhǎng)治市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西 長(zhǎng)治 046000）

難治性癲癇的預(yù)測(cè)因素

王芳1,2，王愛(ài)文2，成亞?wèn)|2
（1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.長(zhǎng)治市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山西 長(zhǎng)治 046000）

目的 探討難治性癲癇的預(yù)測(cè)因素。方法 回顧性分析200例癲癇患者的臨床資料，按照藥物治療效果分為觀察組100例（藥物難治性癲癇DNR-EP）和對(duì)照組100例（藥物有效性癲癇DR-EP）。觀察2組患者的年齡、初次發(fā)病年齡、高熱驚厥史、既往腦損傷史、圍產(chǎn)期高危因素、陽(yáng)性家族史、神經(jīng)功能缺損癥狀及初次抗癲癇藥物治療有效、部分性發(fā)作、多種發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)異常、智能障礙、精神心理異常、治療后腦電圖癲癇波異常等因素。結(jié)果 觀察組和對(duì)照組患者在初次抗癲癇藥物治療有效、部分性發(fā)作、多種發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)異常、智能障礙、精神心理異常、治療后腦電圖癲癇波異常方面比較：55例（55.0%）比85例（85.0%），73例（73.0%）比55例（55.0%），78例（78.0%）比51例（51.0%），72例（72.0%）比49例（49.0%），78例（78.0%）比58例（58.0%），75例（75.0%）比55例（55.0%）；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 初次抗癲癇藥物治療無(wú)效、部分性發(fā)作、多種發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)異常改變、智能障礙、精神心理異常、治療后腦電圖癲癇波異常為難治性癲癇的預(yù)測(cè)因素。

難治性癲癇；預(yù)測(cè)因素

癲癇（epilepsy）是一種由多種原因引起的中樞神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征，根據(jù)異常放電起源腦內(nèi)部位可分為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言、自主神經(jīng)、情緒等發(fā)作或兼而有之，是僅次于腦血管病的第二位高發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。全世界有超過(guò)5千萬(wàn)人為其所累，我國(guó)約有900萬(wàn)的癲癇患者[1]，每天有16～30/50萬(wàn)新發(fā)癲癇患者，其中25%～30%為難治性癲癇（intractable epilepsy,IE）。難治性癲癇又稱(chēng)頑固性癲癇，是指頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上，應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療且藥物血濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活；無(wú)進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變[2]。目前，難治性癲癇臨床研究資料很少，國(guó)外研究[3]證實(shí)難治性癲癇的危險(xiǎn)因素包括如下幾個(gè)方面：發(fā)病早；腦電圖背景異常；單純部分性、強(qiáng)直和肌陣攣發(fā)作；癲癇持續(xù)狀態(tài)病史；發(fā)育異常；影像學(xué)異常改變。本課題回顧性分析200例癲癇患者的臨床特點(diǎn)，尋找難治性癲癇的預(yù)測(cè)因素，為難治性癲癇患者的規(guī)范化治療提供依據(jù)，積極提高難治性癲癇的控制率和治愈率。我們研究了一些相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年10月～2015年10月于長(zhǎng)治市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、重癥醫(yī)學(xué)科、兒科住院的癲癇患者200例。癲癇診斷符合1981年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作至少間隔24 h連續(xù)3次以上，且腦電圖符合癲癇樣放電；癲癇發(fā)作類(lèi)型及癲癇綜合征類(lèi)型診斷同樣符合1989年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）部分性發(fā)作：包括單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作；（2）全面性發(fā)作：包括強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、陣攣性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、失張力發(fā)作；（3）部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作。參考國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟初次單藥治療癲癇指南，給予合理抗癲癇藥物治療。根據(jù)藥物治療有效情況，分為難治性癲癇組和藥物治療有效組。癲癇患者對(duì)藥物治療反應(yīng)性的定義參照既往國(guó)際研究的常用標(biāo)準(zhǔn)。（1）藥物難治性癲癇（drug non-responsive epilepsy,DNR-EP）：應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療且藥物血濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活的頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上，無(wú)進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變；（2）藥物有效性癲癇（drug-responsive epilepsy,DR-EP）：應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療，至少觀察2年無(wú)發(fā)作者。收集的病例依據(jù)抗癲癇藥物治療效果進(jìn)行分組，觀察組100例患者為藥物難治性癲癇組，對(duì)照組100例患者為藥物有效性癲癇組，全部病例行頭顱CT或MRI檢查。對(duì)兩組患者在性別、年齡構(gòu)成等基本資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，保證兩組之間的可比性。觀察組男52例，女48例，平均（32.6±13.24）歲，對(duì)照組男48例，女52例，平均（31.6±14.46）歲，兩組年齡、性別匹配，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 測(cè)定方法 記錄所有患者的臨床資料，包括年齡、初次發(fā)病年齡、高熱驚厥史、既往腦損傷史、圍產(chǎn)期高危因素、陽(yáng)性家族史、神經(jīng)功能缺損癥狀及初次抗癲癇藥物治療有效、部分性發(fā)作、多種發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)異常、智能障礙、精神心理異常、治療后腦電圖癲癇波異常等因素。觀察組病情變化時(shí)復(fù)查頭顱CT或MRI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用“n，%”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者單因素分析 經(jīng)比較兩組在年齡、性別、初次發(fā)病年齡、高熱驚厥史、既往腦損傷史、圍產(chǎn)期高危因素、陽(yáng)性家族史、神經(jīng)功能缺損癥狀方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者在其它方面的比較 經(jīng)比較觀察組在初次抗癲癇藥物治療無(wú)效、部分性發(fā)作、多種發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)異常、智能障礙、精神心理異常、治療后腦電圖癲癇波異常方面發(fā)生率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者危險(xiǎn)因素的比較(±s，n=100)

表1 兩組患者危險(xiǎn)因素的比較(±s，n=100)

項(xiàng)目年齡（歲）初次發(fā)病年齡高熱驚厥史既往腦損傷史圍產(chǎn)期高危因素陽(yáng)性家族史神經(jīng)功能缺損癥狀觀察組（DNR-EP）32.6±13.24 12.6±12.1 26 25 19 26 34對(duì)照組(DR-EP) 31.6±14.46 15.7±13.5 18 19 13 19 26 χ2/t值0.51 1.71 1.86 1.04 1.34 1.40 1.52 P值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組患者在其它高危因素的比較(n=100)

3 討論

3.1 本研究發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、性別、初次發(fā)病年齡、高熱驚厥史、既往腦損傷史、圍產(chǎn)期高危因素、陽(yáng)性家族史、神經(jīng)功能缺損癥狀方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明難治性癲癇患者在人口學(xué)特征、既往疾病史、家族史、神經(jīng)損害程度方面無(wú)特殊差異，也就是病程進(jìn)展損害過(guò)程是難治性癲癇發(fā)病的重要因素。

3.2 本研究發(fā)現(xiàn)觀察組在初次抗癲癇藥物治療無(wú)效、部分性發(fā)作、多種發(fā)作類(lèi)型、影像學(xué)異常、智能障礙、精神心理異常、治療后腦電圖癲癇波異常方面發(fā)生率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.2.1 難治性癲癇與對(duì)照組相比初次抗癲癇藥物治療無(wú)效多見(jiàn)，癲癇首選抗癲癇藥物治療，約2/3癲癇患者抗癲癇藥物治療基本能控制，1/3癲癇患者抗癲癇藥物治療無(wú)效，稱(chēng)為難治性癲癇。目前研究最多的是P糖蛋白(Pgp)及多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPI-5）。KubotaH[4]等對(duì)癲癇患者手術(shù)切除標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，顳葉內(nèi)皮細(xì)胞Pgp及MRP2有過(guò)度表達(dá)。

3.2.2 難治性癲癇與對(duì)照組相比部分性發(fā)作多見(jiàn)，不同發(fā)作類(lèi)型和癲癇綜合征對(duì)癲癇預(yù)后的影響各異，國(guó)外Arts[5]等對(duì)453例新診斷癲癇患兒隨訪5年，發(fā)現(xiàn)隱源性或癥狀性癲癇是易發(fā)展為難治性癲癇的預(yù)測(cè)因素；國(guó)外Picot等[6]和Gururaj等[7]的研究結(jié)果均顯示，不管是成人或兒童癲癇患者，癥狀性部位相關(guān)性癲癇在難治性癲癇患者中更常見(jiàn)，其他研究也得出類(lèi)似結(jié)果[8]。

3.2.3 難治性癲癇與對(duì)照組相比影像學(xué)異常多見(jiàn)，觀察組72例經(jīng)過(guò)頭部CT或MRI掃描發(fā)現(xiàn)了顱內(nèi)病灶及致癇灶，比例為72%，明顯高于對(duì)照組。影像學(xué)異常說(shuō)明難治性癲癇患者存在各種明確的病因，另一方面，難治性癲癇頻繁發(fā)作癲癇造成的腦組織損害，可以在影像學(xué)檢查中表現(xiàn)出來(lái)。

綜上所述，難治性癲癇患者在年齡、性別、初次發(fā)病年齡、高熱驚厥史、既往腦損傷史、圍產(chǎn)期高危因素、陽(yáng)性家族史、神經(jīng)功能缺損癥狀方面無(wú)明顯差異。

近年來(lái)，難治性癲癇患者其它治療方法逐漸發(fā)展起來(lái)，其中手術(shù)治療逐漸被廣泛接受，外科手術(shù)可以終止90%具有手術(shù)適應(yīng)癥患者的癲癇發(fā)作，手術(shù)方法包括：致癇灶切除術(shù)、前顳葉切除術(shù)、大腦鐮切開(kāi)術(shù)、胼胝體切除術(shù)、顱內(nèi)電刺激術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、立體定向放射治療等。

[1] 欒國(guó)明.積極穩(wěn)妥地開(kāi)展癲癇外科手術(shù)[J].中華神經(jīng)外科雜志,2002,18(4)：207-208.

[2] Brodie MJ.Diagnosing and predicting refractory epilepsy[J].Acta NeurolScand,2005,112(Suppl181)：36-37.

[3] Berg AT,Shinnar S,Levy SR.Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study[J].Neurology,2001,56:1445-1452.

[4] KubotaH,IshiharaH,Langm ann T,et al Distribution and functional activity of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated proteins in human brain microvascular endothelial cells in hippocampal sclerosis[J].Epilepsy Res,2006,68(3):213-214.

[5] Arts WF,Brouwer OF,Peters AC,et al.Course and prognosis of childhood epilepsy:5-year follow-up of the Dutch study of epilepsy in childhood[J].Brain,2004, 127:1774-1784.

[6] Gururaj A,Sztriha L,Hertecant J,et al.Clinical predictors of intractable childhood epilepsy[J].J Psychosom Res,2006,61:343-347.

[7] Kwan P,Brodie MJ.Early identification of refractory epilepsy[J].NEngl J Med,2000,342:314-319.

[8] 張燕芳，狄晴.難治性癲癇：臨床界定的難題[J].中華神經(jīng)科雜志，2010（43）:493-495.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.10.063