王軒，斯璐，毛麗麗，遲志宏，盛錫楠，崔傳亮，孔燕，唐碧霞，鄢謝橋，郭軍（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所腎癌黑色素瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物治療進(jìn)展期尿路上皮癌

王軒，斯璐，毛麗麗，遲志宏，盛錫楠，崔傳亮，孔燕，唐碧霞，鄢謝橋，郭軍
（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所腎癌黑色素瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

目的 對(duì)于鉑類治療后進(jìn)展耐藥的進(jìn)展期尿路上皮癌，目前并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。本研究意在通過(guò)回顧分析白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物在多線治療后進(jìn)展期尿路上皮癌的治療效果，對(duì)臨床治療提供一定指導(dǎo)和幫助。方法 選取23例進(jìn)展期尿路上皮癌患者納入本單臂臨床研究。治療方案：白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗或血管內(nèi)皮抑素。結(jié)果 23例患者平均用藥周期為3.0周期，2例患者獲得PR（8.7%），9例患者獲得SD（39.1%），總的疾病控制率（ORR）達(dá)21.7%。治療的中位PFS時(shí)間為12.0周。血液學(xué)毒性為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（52.2%)。至隨訪結(jié)束(中位隨訪時(shí)間7.0月)，22例患者死亡，中位生存時(shí)間7.0月。結(jié)論 白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物在多線治療后進(jìn)展期尿路上皮癌中有一定的治療效果。該方案在進(jìn)展期尿路上皮癌二線治療中的療效，尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)。

尿路上皮癌；二線治療；抗血管生成藥物

尿路上皮癌是一類化療敏感性腫瘤。伴隨含鉑方案的聯(lián)合化療有效率高，但由于其有限的有效時(shí)間，故一線治療失敗后的挽救治療方案對(duì)進(jìn)展期尿路上皮癌的總生存有著至關(guān)重要的作用。

白蛋白紫杉醇是一類無(wú)溶劑的結(jié)構(gòu)型紫杉醇，利用納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，其特殊轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（gp60-窖蛋白-SPARC）使得紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度。與普通紫杉醇相比，其治療耐受性好，且不需要糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)處理。本研究意在通過(guò)回顧分析白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物在多線治療后進(jìn)展期尿路上皮癌的治療效果，對(duì)臨床治療提供一定指導(dǎo)和幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2006年6月～2013年12月，在本中心治療的進(jìn)展期尿路上皮癌，符合以下標(biāo)準(zhǔn)者納入本回顧性臨床研究，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)證實(shí)的尿路上皮癌；（2）KPS≥60分；（3）良好的臟器功能；（4）至少接受過(guò)一線含鉑方案的治療；（5）AJCC 7版分期標(biāo)準(zhǔn)IV期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過(guò)含白蛋白紫杉醇方案的化療；（2）無(wú)可測(cè)評(píng)病灶。

1.2 治療方案及療效評(píng)價(jià) 白蛋白紫杉醇(260 mg/m2Q28 d)聯(lián)合貝伐單抗（5 mg/kg Q15 d)或血管內(nèi)皮抑素（15 mg d1～14 Q28 d)。每28天評(píng)效，應(yīng)用RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定,SPSS16.0系統(tǒng)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 23例患者，年齡41～79歲，平均年齡（60.0±10.0）歲，男女比例2∶1。高級(jí)別尿路上皮癌19例，其中2例伴有鱗狀細(xì)胞分化，低級(jí)別4例?；颊叩腅COG PS 為0～2分，其中2分患者占11例（47.8%）。82.6%的患者治療前存在臟器轉(zhuǎn)移。23例患者中，18例患者為孤立腎，1例患者既往曾接受腎臟移植手術(shù)，43.5%的患者肌酐清除率小于60 mL/min。所有患者均接受一線以上鉑類為主化療，39.1%的患者既往曾接受二及二線以上治療，且有7例患者既往治療原發(fā)耐藥。見(jiàn)表1。

2.2 療效及不良反應(yīng) 23例患者均接受了2周期及以上的白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物的治療，其中貝伐單抗（19例），血管內(nèi)皮抑素（4例），平均用藥周期為（3.0±1.3）周期。23例患者均參與療效評(píng)價(jià)，其中2例患者獲得PR （8.7%），9例患者獲得SD（39.1%），總的疾病控制率（ORR）達(dá)21.7%。共17.4%（4例）的患者治療期間獲得腫瘤縮小。見(jiàn)表2。

血液學(xué)毒性為最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（52.2%），3～4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率為21.7%，4例患者因血液學(xué)毒性脫落至少1周期治療。其余常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：乏力65.2%，脫發(fā)69.6%，惡心嘔吐56.5%，高血壓17.4%。無(wú)治療相關(guān)的死亡，治療期間未觀測(cè)到明確腎功能損傷，無(wú)患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)需血液透析治療。腎功能不全患者（eGFR＜60 mL/min)的平均治療周期為2.8周期，與腎功能良好患者（3.2周期）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.749）。患者的腎功能情況對(duì)患者血液學(xué)毒性亦無(wú)顯著性影，腎功能不全患者中，7例出現(xiàn)血液學(xué)毒性，腎功能良好患者為5例（P=0.757）。見(jiàn)表3。

表1 患者基本臨床特征（n）Table 1 Patients Characteristic（n）

表2 入組患者療效Table 2 Clinical response

表3 治療相關(guān)不良反應(yīng)Table 3 Treatment toxicity

2.3 預(yù)后 末次隨訪時(shí)間2016年3月，中位隨訪時(shí)間為7.0個(gè)月（1.0個(gè)月～39.0個(gè)月），治療的中位PFS時(shí)間為12.0周（95%CI，8.02～15.98）。見(jiàn)圖1。單因素分析顯示，年齡，性別，病理分級(jí)均不是PFS的相關(guān)因素。但生存分析顯示，對(duì)于既往化療存在原發(fā)耐藥的患者，白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成治療的PFS時(shí)間僅為4.0周，而一線治療無(wú)原發(fā)耐藥患者這的PFS則為12.0周（95%CI，6.814～17.186），雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.053），但已可見(jiàn)部分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖2。

23例患者，至隨訪結(jié)束，共有22例患者因疾病進(jìn)展死亡，中位OS時(shí)間為7.0個(gè)月（95%CI，3.893～10.107）。單因素分析顯示，年齡，性別，病理分級(jí)及既往治療療效均不是OS的相關(guān)因素。

圖1 患者PFS曲線Figure 1 PFS Curve

圖2 患者既往原發(fā)耐藥患者VS既往化療敏感患者PFSFigure 2 PFS of Primary Drug Resistance vs.PFS of Chemotherapy Sensitivity

3 討論

以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案在進(jìn)展期尿路上皮癌的一線治療中有效率較高[1]。雖然含鉑的聯(lián)合化療方案MVAC（甲氨蝶呤，長(zhǎng)春堿，阿霉素，順鉑）在一線治療中的客觀有效率（ORR）高達(dá)70%，中位總生存（OS）可達(dá)10～16個(gè)月[2]，但僅有3.7%～15.0%的患者可獲得長(zhǎng)期的無(wú)病生存[3-4]。GP方案（吉西他濱，順鉑）聯(lián)合化療，有效率及總生存與MVAC方案相似，但安全性及治療耐受均優(yōu)于MVAC方案[5]。目前GP方案多用于進(jìn)展期尿路上皮癌的一線治療選擇。

一線治療失敗后的挽救治療方案仍是臨床上亟待解決的問(wèn)題。部分二線臨床研究顯示，無(wú)論是單藥化療還是聯(lián)合化療，有效率均僅有0%～30%，并且對(duì)總生存改善不理想[6-8]。且僅有少部分藥物進(jìn)入三期臨床研究，如vinflunine。一項(xiàng)多中心三期臨床研究，入組370例順鉑耐藥的進(jìn)展期尿路上皮癌患者，隨機(jī)分組至vinflunine治療組及最佳支持組。vinflunine的客觀有效率為8.6%，vinflunine組和最佳支持治療組的PFS分別為3.0個(gè)月及1.5個(gè)月（P=0.001),實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)并未達(dá)到，OS并未達(dá)到顯著性差異（6.9個(gè)月 vs 4.3個(gè)月，P=0.04)。但因鉑類耐藥后尿路上皮癌治療選擇的局限，歐洲仍批準(zhǔn)vinflunine作為進(jìn)展期尿路上皮癌的二線藥物[9]。美國(guó)及加拿大的臨床實(shí)踐中，通常將紫杉醇或多西紫杉醇單藥作為二線治療的選擇，因其具有較好的耐受性。但該方案，總的有效率僅為10～13%，有效時(shí)間僅有2.0月[4]。

部分研究顯示了白蛋白紫杉醇作為進(jìn)展期尿路上皮癌的二線治療的潛力，一項(xiàng)II期多中心臨床研究，入組48例鉑類耐藥的進(jìn)展期尿路上皮癌患者，總有效率達(dá)27.7%，其中1例患者獲得CR，3個(gè)月及6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展順存率分別為72.5%及49.0%[10]。

本Ⅱ期臨床研究部分顯示了白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物在鉑類耐藥后的進(jìn)展期尿路上皮癌的治療潛能。在毒性可控的情況下，總的腫瘤縮小率可達(dá)17.4%，而在至少3周期的化療聯(lián)合抗血管生成治療后，總的疾病控制率（CR+PR+SD）可達(dá)47.8%，中位PFS時(shí)間為12.0周。一項(xiàng)吉西他濱用于既往治療后的35例尿路上皮癌的研究中，ORR為22.5%,而中位生存時(shí)間達(dá)5月[6]。培美曲賽在一線進(jìn)展期尿路上皮癌中，單藥ORR為28%，而在同一個(gè)研究的二線治療中，培美曲賽的單藥ORR僅有[11]。而本研究中，39.1%的患者既往曾接受二及二線以上治療，且有7例患者既往治療原發(fā)耐藥，ORR仍可達(dá)21.7%。

但本組患者僅有23例，且為單臂研究，尚需進(jìn)一步大樣本，隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確治療效果。尿路上皮癌患者，尤其是術(shù)后患者及晚期患者，相當(dāng)一部分伴有腎功能不全。藥物的腎毒性，及在腎功能不全患者的應(yīng)用情況尤為重要。本研究中，23例患者中，18例患者為孤立腎，1例患者既往曾接受腎臟移植手術(shù)，43.5%的患者肌酐清除率小于60 mL/min。本研究顯示白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物治療相關(guān)毒性可控，且對(duì)于腎功能不全患者毒性無(wú)顯著增加。這使得白蛋白紫杉醇在進(jìn)展期尿路上皮癌的二線治療方面，有較大的選擇余地。

白蛋白紫杉醇聯(lián)合抗血管生成藥物在多線治療后進(jìn)展期尿路上皮癌中有一定的治療效果。不良反應(yīng)耐受可，且對(duì)于孤立腎、腎功能不全患者不加重腎臟毒性。該方案在進(jìn)展期尿路上皮癌二線治療中的療效，尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)。

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Study of Paclitaxel-albuminPlusAnti-angiogenesis in Patients withAdvanced Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium

Wang Xuan,Si Lu,Mao Li-li,Chi Zhi-hong,Sheng Xi-nan,Cui Chuan-liang,Kong Yan,Tang Bi-xia, Yan Xie-qiao,Guo Jun
(Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Renal Cancer and Melanoma,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing,100142,China)

Objective The treatment of patients with recurrent advanced transitional cell carcinoma of the urotheliumthat progressed after prior platinum-based chemotherapy remains an unmet clinical need.This study assessed the antitumor activity of paclitaxel-albuminplus anti-angiogenesisas no-first-line treatment in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium,retrospectively.Methods 23 patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium were enrolled this single arm study.Patients

paclitaxel-albuminplus anti-angiogenesis (Bevacizumabor Endostatin)treatment.Results The mean treatment of 23 patients were 3.0 cycles.2 patients had partial response（8.7%),9 patients had stable disease（39.1%).Overall response rate(ORR)was 21.7%.Median progression-free survival was 12.0 weeks.Hematologic leukopenia was the most common toxicity（52.2%).Until last follow up(median follow-up time 7.0 months),22 patients dead.Median overall survival was 7.0 months.Conclusion Paclitaxel-albuminplus anti-angiogenesisis safe and active as no-first-line treatment in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium.Additional evaluation is still warranted.

Transitional cell carcinoma of the urothelium;Sencond-line treatment;anti-angiogenesis

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.10.014

郭軍，E-mail:guoj307@126.com