楊 貞，甯交琳，顧健騰，易 斌，魯開(kāi)智

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院麻醉科，重慶 400038)

論著·臨床研究

右美托咪定對(duì)肝門阻斷手術(shù)血漿SDF-1表達(dá)水平的影響*

楊 貞，甯交琳，顧健騰，易 斌，魯開(kāi)智△

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院麻醉科，重慶 400038)

目的 觀察肝門阻斷患者圍術(shù)期血漿SDF-1表達(dá)水平的變化及右美托咪定對(duì)其的影響。方法 將50例擇期行肝癌切除術(shù)的患者[年齡42～71歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.5～26.0 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)]分為對(duì)照組及右美托咪定組，每組各25例。右美托咪定組在麻醉誘導(dǎo)前15 min開(kāi)始持續(xù)泵注右美托咪定1 μg/kg，誘導(dǎo)后泵注速度改為0.4 μg·kg-1·h-1，直至手術(shù)結(jié)束前15 min；對(duì)照組以同樣的方法靜脈持續(xù)輸注相同容量的0.9%氯化鈉注射液。兩組患者分別于術(shù)前1 h(T0)、術(shù)后1 h(T1)、1 d(T2)、3 d(T3)采集外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)血漿中SDF-1的表達(dá)水平。結(jié)果 兩組患者術(shù)中肝臟切除范圍、出血量、第一肝門血管阻斷時(shí)間、麻醉時(shí)間及術(shù)前血漿SDF-1水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前相比，術(shù)后T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)血漿SDF-1均明顯升高(P<0.05)。與對(duì)照組相比，右美托咪定組T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)SDF-1表達(dá)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 SDF-1在肝門阻斷患者圍術(shù)期表達(dá)明顯增高，術(shù)中持續(xù)給予右美托咪定能夠顯著降低其表達(dá)水平，從而在一定程度上抑制炎癥細(xì)胞的趨化聚集。

右美托咪定；肝門阻斷術(shù)；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1；圍術(shù)期

在肝癌切除術(shù)中，為了能夠有效切除腫瘤，常用肝門阻斷對(duì)術(shù)中出血進(jìn)行控制。但肝門阻斷術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝臟的缺血再灌注損傷，引起肝細(xì)胞的缺氧、壞死。SDF-1是趨化因子CXC亞家族的一員，又稱為CXCL12(CXC chemokine ligand-12)，其通過(guò)與CXCR4 N端區(qū)域和細(xì)胞外環(huán)-2(extracellular loop-2，ECL-2)結(jié)合啟動(dòng)下游PI3K/Akt、MAPK/ERK、JAK/STAT 等信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、趨化、黏附和分泌功能表達(dá)[1]。研究發(fā)現(xiàn)SDF-1對(duì)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)以及炎性血管新生[2-3]。SDF-1同時(shí)在肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到重要作用[4]。動(dòng)物試驗(yàn)表明肝臟的缺血再灌注損傷會(huì)明顯增加血漿中SDF-1的表達(dá)水平[5]。然而，在臨床病例中肝門阻斷術(shù)患者圍術(shù)期SDF-1的表達(dá)情況以及右美托咪定對(duì)其表達(dá)的影響，值得深入探究。為此，筆者對(duì)本院2014年6月至2015年12月50例擇期行肝門阻斷術(shù)的患者圍術(shù)期血漿SDF-1的表達(dá)水平及右美托咪定的影響進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究于2014年6月至2015年12月進(jìn)行，選取本院擇期行肝癌切除術(shù)的肝癌患者50例。男26例，女24例，年齡42～71歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.5～26.0 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，接受手術(shù)治療前未進(jìn)行過(guò)放療、化療，腎臟、心臟和肺臟等各項(xiàng)指標(biāo)均正常；術(shù)前無(wú)急性肝炎及其他全身性疾?。慌懦褂每咕幬?、激素類藥物的患者；排除不配合試驗(yàn)觀察以及患有精神疾病的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將最終入選患者分成對(duì)照組和右美托咪定組，每組25例，兩組患者在性別、年齡、BMI、ASA分級(jí)等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方式 術(shù)前患者禁食8 h以上，均不使用術(shù)前藥?；颊呷胧液蟪Ｒ?guī)開(kāi)放靜脈通道，靜脈輸注乳酸鈉林格液10 mL/kg，局部麻醉下行橈動(dòng)脈穿刺置管。手術(shù)全程監(jiān)測(cè)心率(HR)、血壓(BP)、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SPO2)、呼氣末二氧化碳濃度(PETCO2)、腦電雙頻指數(shù)(BIS)、連續(xù)鼻咽溫度等。右美托咪定組在麻醉誘導(dǎo)前15 min開(kāi)始持續(xù)泵注右美托咪定1 μg/kg，誘導(dǎo)后泵注速度改為0.4 μg/kg，直至手術(shù)結(jié)束前15 min；對(duì)照組以同樣的方法靜脈持續(xù)輸注相同容量的0.9%氯化鈉注射液。對(duì)照組和右美托咪定組麻醉誘導(dǎo)和維持方法相同，誘導(dǎo)前面罩吸入純氧3 min，氧流量6 L/min。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg和維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg。麻醉維持：快速氣管內(nèi)插管后連接麻醉機(jī)行七氟烷吸入麻醉，在10 min內(nèi)將七氟烷初始呼氣末濃度調(diào)節(jié)為1.6%。呼吸參數(shù)：氧流量1.2 L/min(氧濃度50%)，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/min，吸呼比1.0∶2.0，維持PETCO235 mm Hg左右。鎮(zhèn)痛使用舒芬太尼0.04 μg/kg靜脈泵注，肌松使用維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg間斷靜脈注射。手術(shù)期間維持BIS值40～50，維持術(shù)中血壓、心率平穩(wěn)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于手術(shù)前1 h(T0)、術(shù)后1 h(T1)、1 d(T2)、3 d(T3)采集外周靜脈血2 mL，2 500 r/min離心15 min，取上清液于-20 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測(cè)定血漿SDF-1水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)前及術(shù)中情況比較 兩組患者術(shù)前一般情況，其各項(xiàng)指標(biāo)之間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。對(duì)手術(shù)過(guò)程中肝門阻斷時(shí)間、出血量、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間進(jìn)行比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者術(shù)前各項(xiàng)基本指標(biāo)的比較

表2 兩組患者術(shù)中情況比較

2.2 兩組各時(shí)間點(diǎn)血漿SDF-1表達(dá)變化 與術(shù)前相比，術(shù)后T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)血漿SDF-1均明顯升高(P<0.05)；與對(duì)照組相比，右美托咪定組T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)SDF-1表達(dá)水平低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組各時(shí)間點(diǎn)血漿SDF-1表達(dá)水平

#：P<0.05，與T0比較；*：P<0.05，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較。

3 討 論

SDF-1是趨化因子CXC家族中的一員，在介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)以及炎癥性血管新生中具有重要作用。SDF-1對(duì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞具有高效的趨化作用,能誘導(dǎo)T 細(xì)胞滾動(dòng)并緊密黏附于活化的內(nèi)皮細(xì)胞上,從而介導(dǎo)循環(huán)中的炎癥細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)局部，具有放射狀細(xì)胞積聚現(xiàn)象[6]。這表明SDF-1是免疫及局部炎癥中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。最近的研究還發(fā)現(xiàn)SDF-1-CXCR4軸是調(diào)控炎癥性血管新生的重要因子，這對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和進(jìn)展也是非常關(guān)鍵的[7-8]。

在局部缺血區(qū)域SDF-1的表達(dá)會(huì)明顯升高,Ceradini等[8]發(fā)現(xiàn)SDF-1蛋白在缺血組織血管及血管周圍表達(dá)明顯升高且表達(dá)水平與缺血程度直接相關(guān)[8]，在組織缺血缺氧早期的6 h里，小動(dòng)脈及肌肉纖維中即可出現(xiàn)SDF-1表達(dá)明顯升高，3 d達(dá)到高峰，并且血漿中SDF-1水平也會(huì)明顯升高[9]?；颊咴谑中g(shù)過(guò)程中由于需要反復(fù)阻斷肝門血管，會(huì)出現(xiàn)缺血再灌注損傷，有研究表明肝臟的缺血再灌注損傷會(huì)促進(jìn)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]。右美托咪定是一種新型、高選擇性腎上腺素受體激動(dòng)劑，可通過(guò)抗交感神經(jīng)、抑制細(xì)胞凋亡、抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等多種途徑對(duì)重要臟器起保護(hù)作用[9]，并且多項(xiàng)研究表明右美托咪定對(duì)臟器的缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用[10-12]。然而這種保護(hù)作用是否對(duì)降低肝門阻斷術(shù)圍術(shù)期SDF-1的表達(dá)尚未有明確的研究報(bào)道。

在本研究中，筆者觀察了行肝門阻斷術(shù)的患者圍術(shù)期血漿SDF-1表達(dá)水平的變化及右美托咪定對(duì)其的影響。發(fā)現(xiàn)患者在行肝門阻斷術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血漿中SDF-1的表達(dá)水平均明顯高于術(shù)前，提示術(shù)中由于肝門阻斷導(dǎo)致的肝缺血再灌注損傷明顯增加了SDF-1的表達(dá)。而與對(duì)照組相比，右美托咪定組T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)SDF-1表達(dá)水平均低于對(duì)照組。說(shuō)明右美托咪定對(duì)圍術(shù)期肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用明顯降低了SDF-1的表達(dá)水平。

綜上所述，SDF-1在肝門阻斷手術(shù)圍術(shù)期表達(dá)明顯增高，術(shù)中持續(xù)給予右美托咪定能夠顯著降低其表達(dá)水平，從而一定程度抑制術(shù)后炎癥細(xì)胞的趨化聚集及炎癥性血管新生。

[1]Chen G,Wang W,Meng S,et al.CXC chemokine CXCL12 and its receptor CXCR4 in tree shrews(Tupaia belangeri):structure,expression and function[J].PLoS One,2014,9(5):e98231.

[2]Ma Q,Jones D,Borghesani PR,et al.Impaired B-lymphopoiesis,myelopoiesis,and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4 and SDF-1-deficient mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1998,95(16):9448-9453.

[3]Askari AT,Unzek S,Popovic ZB,et al.Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in ischaemic cardiomyopathy[J].Lancet,2003,362(9385):697-703.

[4]Sutton A,Friand V,Brule-Donneger S,et al.Stromal cell-derived factor-1/chemokine(C-X-C motif) ligand 12 stimulates human hepatoma cell growth,migration,and invasion[J].Mol Cancer Res,2007,5(1):21-33.

[5]Lim C,Broqueres-You D,Brouland JP,et al.Hepatic ischemia-reperfusion increases circulating bone marrow-derived progenitor cells and tumor growth in a mouse model of colorectal liver metastases[J].J Surg Res,2013,184(2):888-897.

[6] Kantele JM,Kurk S,Jutila MA.Effects of continuous exposure to stromal cell-derived factor-1 alpha on T cell rolling and tight adhesion to monolayers of activated endothelial cells[J].J Immunol,2000,164(10):5035-5040.

[7]Liu H,Pan Z,Li A,et al.Roles of chemokine receptor 4(CXCR4) and chemokine ligand 12(CXCL12) in metastasis of hepatocellular carcinoma cells[J].Cell Mol Immunol,2008,5(5):373-378.

[8]Ceradini DJ,Kulkarni AR,Callaghan MJ.Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF-1[J].Nat Med,2004,10(8):858-864.

[9]De Falco E,Porcelli D,Torella AR,et al.SDF-1 involvement in endothelial phenotype and ischemia-induced recruitment of bone marrow progenitor cells[J].Blood,2004,104(12):3472-3482.

[10]Mantz J,Josserand J.Dexmedetomidine:new insight[J].Eur J Anaesthesiol,2011,28(1):3-6.

[11]Tuglu D,Yuvanc E,Yilmaz E,et al.The antioxidant effect of dexmedetomidine on testicular ischemia-reperfusion injury[J].Acta Cir Bras,2015,30(6):414-421.

[12]Kucuk A,Yaylak F,Cavunt-Bayraktar A,et al.The protective effects of dexmedetomidine on hepatic ischemia reperfusion injury[J].Bratisl Lek Listy,2014,115(115):680-684.

Effect of dexmedetomidine on plasma SDF-1 levels in hepatic portal occlusion operation*

Yang Zhen,Ning Jiaolin,Gu Jianteng,Yi Bing,Lu Kaizhi△

(Department of Anesthesiology,Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038,China)

[Abstract] Objective To observe the effect of dexmedetomidine on plasma SDF-1 level in in hepatic portal occlusion operation.Methods Fifty patients with live cancer undergoing elective partial hepatectomy were selected,no gender limitation,aged 42 to 71,body mass index(BMI) 18.5 ～ 26.0 kg/m2,ASA grade Ⅱ or Ⅲ.The patients were randomly divided into 2 groups(n=25):control group and dexmedetomidine group.The dexmedetomidine group was performed the pump injection of dexmedetomidine 1 μg/kg at 15 min before induction of anesthesia.After induction the rate was changed to 0.4 μg·kg-1·h-1until 15 min before the end of operation;the control group adopted the same method for conducting continuous intravenous infusion of the same capacity of 0.9% sodium chloride.The peripheral venous blood was collected in 2 groups at preoperative 1 h (T0),postoperative 1 h(T1)，postoperative 1 d (T2),postoperative 3 d(T3).The plasma SDF-1 level was detected by using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).Results There was no statistically significant difference in liver resection range,blood loss,first porta hepatis vessel occlusion time,anesthesia time and plasma SDF-1 level before surgery between the two groups (P>0.05).Compared with pre-operation,plasma SDF-1level at T1,T2,T3 time point was significantly increased (P<0.05).The plasma SDF-1 level at T1,T2,T3 time point in the dexmedetomidine group was lower than that in the control group(P<0.05).Conclusion SDF-1 expression is significantly increased during perioperative period in the patients with hepatic portal occlusion operation,and intraoperative continuous dexmedetomidine can significantly reduce the SDF-1 level,which inhibits the chemotaxis and accumulation of inflammatory cells to some extent.

Dexmedetomidine;hepatic portal occlusion operation;stromal cell derived factor-1;perioperation

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.012

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270510)。 作者簡(jiǎn)介：楊貞(1983-)，本科，主治醫(yī)師，主要從事肝病及麻醉方面的研究?！?/p>

，E-mail:lukaizhi2010@163.com。

R614

A

1671-8348(2017)13-1765-03

2016-12-05

2017-01-23)