李鐵志，張合林△，王 娜，高少林，張 旭

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科，石家莊 050031)

·經(jīng)驗交流·

UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康治療小細胞肺癌療效及臨床預(yù)后的關(guān)系

李鐵志1，張合林1△，王 娜2，高少林1，張 旭1

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，石家莊 050031；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科，石家莊 050031)

目的 探討UGT1A1基因多態(tài)性在小細胞肺癌患者中的分布情況及其與伊立替康化療效果及臨床預(yù)后的關(guān)系。方法 回顧性分析2013年5月至2015年5月該院腫瘤科收治的小細胞肺癌患者122例，所有患者均抽取外周血檢測UGT1A1多態(tài)性，記錄患者化療效果、化療不良反應(yīng)，探討UGT1A1基因多態(tài)性與患者化療效果及不良反應(yīng)的關(guān)系，并采用logistic回顧模型探討IUGT1A1基因多態(tài)性與腫瘤患者臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 122例患者中UGT1A1*28共有3個基因類型，分別為TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1A1*6的3個基因型分別為G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型化療緩解率對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，UGT1A1*28基因型為TA6/7的患者發(fā)生3～4級遲發(fā)性腹瀉的概率為65.4%，發(fā)生3～4級白細胞減少的概率為65.4%，明顯高于其他基因類型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，腫瘤N分期(P=0.014)、年齡(P=0.04)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小細胞肺癌患者死亡、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨立危險因素。結(jié)論 UGT1A1*28與伊立替康化療毒副作用及患者預(yù)后明顯相關(guān)，值得臨床關(guān)注。

肺腫瘤；UGT1A1基因多態(tài)性；伊立替康；預(yù)后

小細胞肺癌是肺癌常見的病理類型，小細胞肺癌對化療較為敏感，目前以伊立替康為主的化療方案是治療小細胞肺癌的主要化療方案之一，化療效果較好。但是化療效果存在個體差異，不同患者對伊立替康的反應(yīng)性不同，而且GPT-11可引起嚴重遲發(fā)型腹瀉和中性粒細胞減少[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1是GPT-11在體內(nèi)代謝中最重要的酶，UGT1A1不同基因類型的患者對GPT-11敏感性不同，導(dǎo)致患者化療效果及預(yù)后具有較大差異，而且UGT1A1參與GPT-11在體內(nèi)的代謝，與藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)[3-4]。本研究探討UGT1A1基因多態(tài)性與患者化療效果、化療不良反應(yīng)及臨床預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2015年5月在本院確診為小細胞肺癌并接受伊立替康化療的患者122例作為研究對象。納入標準：(1)經(jīng)病理組織學(xué)活檢確診為小細胞肺癌；(2)患者及家屬均知情同意；排除標準：(1)合并嚴重心血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全的患者；(2)精神異?；颊?；(3)妊娠；(4)嚴重免疫功能缺陷。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準，包括男72例，女50例，年齡(52.8±6.9)歲，體質(zhì)量指數(shù)(22.1±3.2)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 基因多態(tài)性檢測 采集患者血液標本使用Promega公司試劑盒及Eppendorf核酸定量儀測定白細胞中DNA含量，進一步使用ABI-2700型測序級擴增儀擴增UGT1A1*28和UGT1A1*6的相應(yīng)基因片段，雙相測序法分析PCR產(chǎn)物，具體方法參照文獻[5]。

1.2.2 化療方案 所有小細胞肺癌患者均采用伊立替康聯(lián)合卡鉑化療，化療前均按肺鱗癌化療常規(guī)治療，包括化療前常規(guī)給予葉酸、維生素等對癥支持，根據(jù)患者臨床情況不同可以給予止吐、補液等支持治療，具體化療方案如下：第1、8、15天伊立替康60 mg/m2，混入100 mL氯化鈉注射液中靜脈滴注；第1～3天順鉑 60 mg/m2，靜脈滴注；28 d為一個療程，化療3個療程后評價治療效果，每個療程后均常規(guī)檢測患者血尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等。

1.3 療效評估 依據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，分為疾病進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)4個等級，其中以目標病灶最長直徑總和的最小數(shù)值為參照。其中直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶為PD；直徑總和縮小不到PR標準，增大不到PD為SD；直徑總和縮小至少30%為PR；所有已知病灶消失為CR。緩解率(RR)=PR+CR。

1.4 毒性反應(yīng)評價 根據(jù)國立癌癥研究所通用毒性標準(NCI-CTC)3.0版對中性粒細胞減少和遲發(fā)性腹瀉進行評價。

2 結(jié) 果

2.1 UGT1A1基因類型與患者化療效果的關(guān)系 122例患者中UGT1A1*28共有3個基因類型，分別為TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1 A1*6的3個基因型分別為G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型RR對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具體見表1。

表1 不同腹內(nèi)壓變異率與患兒PEWS評分和病情的關(guān)系

表2 UGT1A1基因類型與患者化療不良反應(yīng)的關(guān)系

2.2 UGT1A1基因類型與患者化療不良反應(yīng)的關(guān)系 UGT1A1*28基因型為TA6/7的患者發(fā)生3～4級遲發(fā)性腹瀉的概率為65.4%，發(fā)生3～4級白細胞減少的概率為65.4%，明顯高于其他基因類型，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而UGT1A1*6基因分型與患者腹瀉和白細胞減少無明顯相關(guān)性，具體見表2。

2.3 預(yù)后分析 將性別、年齡、腫瘤N分期、UGT1A1*28、UGT1A1*6基因型作為變量引入logistic回歸模型，多因素分析提示：N分期(P=0.014)、年齡(P=0.040)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小細胞肺癌患者死亡、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的獨立危險因素，具體見表3。

表3 影響肺癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

雖然目前醫(yī)療水平不斷進步，肺癌的檢出率也有顯著升高，小細胞肺癌是肺癌常見的病理類型約占肺癌的20%～25%。小細胞肺癌惡性程度高，確診時多已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，化療成為小細胞肺癌治療的主要方案[6-7]。伊立替康治療小細胞肺癌，被廣泛運用于小細胞肺癌的一二線化療。伊立替康是無活性的前體藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后形成活性藥物7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)干擾DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，而SN-38可導(dǎo)致腸道黏膜損傷[8-9]，UGT1A1是體內(nèi)參與伊立替康代謝的重要的活性酶，可能與伊立替康的化療效果及毒副作用密切相關(guān)[10-11]。本研究60例采用伊立替康聯(lián)合順鉑化療患者，最終有效31例，有效率25.4%，而國內(nèi)相關(guān)研究提示伊立替康有效率為30%左右，與本研究結(jié)果類似。

UGT1A1是當(dāng)前研究出與伊立替康代謝最密切相關(guān)的同工酶，UGT1A1啟動子區(qū)具有一定的多態(tài)性，其中啟動子區(qū)TATA盒的變異是當(dāng)前研究的熱點，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性是常見的多肽等位點，基因類型的不同UGT1A1表達水平不一，可影響UGT1A1活性[12]。UGT1A1活性下降可導(dǎo)致伊立替康蓄積，引起毒副作用，而UGT1A1活性過高可能導(dǎo)致伊立替康過快代謝而影響化療效果[13-14]。因此本研究探討了UGT1A1不同基因型患者化療效果和化療毒副作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基因型為UGT1A1*28(TA6/7)更容易出現(xiàn)嚴重白細胞減少和遲發(fā)性腹瀉，但小細胞肺癌化療效果與患者UGT1A1*6基因類型無明顯關(guān)系。因此在進行伊立替康化療前可先檢測患者UGT1A1基因多態(tài)性以預(yù)測患者化療不良反應(yīng)，但是化療不良反應(yīng)的發(fā)生與多種因素密切相關(guān)，包括患者的年齡、體能狀態(tài)、其他基因表達等，因此在行化學(xué)治療前需要充分評估患者病情，了解患者機體狀態(tài)以評價患者化療的效果。

筆者還進一步研究了UGT1A1多態(tài)性與肺癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡的關(guān)系，采用logistic回歸模型探討患者一般臨床資料包括性別、年齡、腫瘤N分期、基因多態(tài)性表達與患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果證實采用伊立替康化療的小細胞肺癌患者的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或患者死亡與UGT1A1多態(tài)性密切相關(guān)，基因型為UGT1A1*28(TA6/7)是患者預(yù)后差的獨立風(fēng)險因素。而logistic模型并未提示其他基因型與患者轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或者患者死亡的潛在聯(lián)系，這可能與本研究樣本量小，研究周期較短有關(guān)。

從研究結(jié)果看出基因型為UGT1A1*28(TA6/7)的患者化療毒副作用大，而且基因型為UGT1A1*28(TA6/7)的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險較高，是患者預(yù)后不良的獨立危險因素，值得臨床關(guān)注，但是由于本研究樣本量較小、研究周期短等缺陷，本結(jié)論仍需要大樣本、多中心的臨床研究證實。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.032

李鐵志(1979-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究。△

，E-mail:fjdkfjdkfj23235@sina.com。

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1671-8348(2017)13-1825-03

2016-12-19

2017-02-06)