劉戰(zhàn)平 劉俊彪

(內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065)

蒙藥對(duì)乳腺癌化療復(fù)發(fā)后腫瘤標(biāo)志物及預(yù)后的影響Δ

劉戰(zhàn)平 劉俊彪*

(內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065)

目的：評(píng)估蒙藥暖宮七味丸和烏力吉18味丸對(duì)晚期乳腺癌患者預(yù)后及腫瘤標(biāo)志物的影響。方法:回顧性分析我院96例晚期乳腺癌患者的臨床資料，手術(shù)和輔助化療后復(fù)發(fā)60例，復(fù)發(fā)后解救化療進(jìn)展36例。96例患者采取精確放療加蒙藥等綜合治療，分析患者預(yù)后及腫瘤標(biāo)志物的影響因素。結(jié)果:全組患者的腫瘤標(biāo)志物相對(duì)下降，中位生存期為21.8月。單因素及多因素分析顯示，病理類型、轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目及轉(zhuǎn)移臟器、卡氏評(píng)分和蒙藥療程是晚期乳腺癌療效的影響因素。結(jié)論:加用蒙藥的綜合治療相對(duì)延長乳腺癌晚期患者的生存時(shí)間，降低血清腫瘤標(biāo)志物。

蒙藥；乳腺癌化療復(fù)發(fā)；腫瘤標(biāo)志物；預(yù)后

乳腺癌發(fā)病率在全球居女性腫瘤患者首位[1]。在中國，乳腺癌占全球新增乳腺癌的12.2%，死亡率占乳腺癌死亡人數(shù)的9.6%，且乳腺癌發(fā)病年輕化[2]。盡管醫(yī)學(xué)的進(jìn)步很大地改善了乳腺癌的生存狀況，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是患者死亡的主要因素[3]。研究報(bào)道稱，大約30%的乳腺癌患者伴有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。腫瘤一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者很難通過化療獲益[4]。為進(jìn)一步研究晚期乳腺癌的治療策略，本文分析96例乳腺癌術(shù)后化療復(fù)發(fā)患者行蒙藥綜合治療，觀察遠(yuǎn)期治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料及方法

1.1 臨床資料：選取2011年3月～2012年10月內(nèi)蒙古醫(yī)院96例術(shù)后化療復(fù)發(fā)患者行蒙藥綜合治療，進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌病理診斷明確、Ⅳ期患者，Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60分，輔助化療后復(fù)發(fā)、解救化療后進(jìn)展的患者接受過規(guī)律蒙藥治療和精確放療，隨訪復(fù)查無脫落或2015年6月研究終止時(shí)間。

1.2 治療方法:采用精確放療同步蒙藥、內(nèi)分泌等綜合治療，定期檢測(cè)CEA、CA125和CA153無明顯升高，影像檢查證實(shí)轉(zhuǎn)移灶得到控制且無新病灶產(chǎn)生的患者，給予每年4～8療程的蒙藥及其他綜合治療。定期復(fù)查CEA、CA125和CA153有明顯增高、行系統(tǒng)檢查或PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)新病灶者仍堅(jiān)持進(jìn)一步治療。

1.2.1 精確放療:采用三維適形后程補(bǔ)充放射技術(shù)，CT模擬機(jī)層厚5mm掃描，結(jié)合其他相關(guān)影像檢查，醫(yī)生工作站勾畫靶區(qū)，進(jìn)行三維治療計(jì)劃。90%等劑量曲線給予1.9Gy/次，5次/周，8MVX和(或)15MVX線直線加速器實(shí)施外照射。對(duì)惡性胸水患者采用半胸膜精確放射，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移﹤3cm、肝腎功及血常規(guī)正常者，先行1.7Gy/次的全肝照射15-18次。腦轉(zhuǎn)移全腦照射20次后，縮野補(bǔ)充照射殘存病灶10次。較大轉(zhuǎn)移灶放療30次后仍有殘留者，予以后程補(bǔ)充放療。中位照射劑量骨、肺、肝、腦轉(zhuǎn)移者分別為40、52、55和58Gy。

1.2.2 蒙藥治療:入選的患者均予以和放療同步的蒙藥治療。具體用法：暖宮七味丸9～11粒/次/日、晨服，烏力吉18味丸9～10粒/次/日、晚服。3周為1療程。定期檢測(cè)CEA、CA125和CA153無明顯升高，影像檢查證實(shí)轉(zhuǎn)移灶得到控制且無新病灶產(chǎn)生的患者，肝腎功能正常者，給予每年4～8療程的蒙藥鞏固治療。

1.2.3 內(nèi)分泌治療:激素受體陽性的予以內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)前予以他莫昔芬20mg/d，半年后未絕經(jīng)者加用卵巢功能抑制劑治療；絕經(jīng)后予以芳香化酶抑制劑治療，口服來曲唑2.5mg/d。疾病進(jìn)展時(shí)更換內(nèi)分泌治療。

1.2.4 雙磷酸鹽治療:伴有骨轉(zhuǎn)移的患者予以唑來膦酸鈉4mg/次靜滴，每4周1次，定期檢測(cè)CEA、CA125和CA153無明顯升高，影像檢查證實(shí)轉(zhuǎn)移灶得到控制且無新病灶產(chǎn)生的患者，連用8-10次。發(fā)現(xiàn)新骨轉(zhuǎn)移灶則停止用藥。

1.3 隨訪:隨訪復(fù)查無脫落或2015年6月研究終止，隨訪率為98.96%，失訪1例，按死亡計(jì)算。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 近期療效和遠(yuǎn)期療效：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、生存率，中位生存期(OS)。所有研究患者每3個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容：體格檢查，腫瘤標(biāo)志物、生化、胸X-ray,B超、骨掃描等。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)：有明確病理證實(shí)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶或有影像學(xué)確鑿證據(jù)并且經(jīng)2位?？漆t(yī)師判定且結(jié)論一致。

1.4.2 相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA153及CEA采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)治療前和治療后1月的。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Cox回歸分析法進(jìn)行多因素分析，顯著性檢驗(yàn)采用Logrank法，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier方法；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

3.1 血清腫瘤標(biāo)志物：乳腺癌化療復(fù)發(fā)后腫瘤標(biāo)志物普遍升高，蒙藥與精準(zhǔn)放療等綜合治療后CEA、CA125和CA153明顯下降，見表1。

表1 96例晚期乳腺癌患者化療復(fù)發(fā)后加用蒙藥 綜合治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平變化

治療前后腫瘤標(biāo)志物測(cè)量值比較，P<0.05

3.2 近期療效和遠(yuǎn)期療效:轉(zhuǎn)移灶完全緩解23例，部分緩解35例，穩(wěn)定38例，總有效率為60.4%(58/96)，無局部進(jìn)展病例。96例晚期乳腺癌患者的1年生存率為83.3%，3年生存率為27.1%，5年生存率為19.8%，OS為21.8月。

3.3 單因素分析:病理類型為非浸潤性導(dǎo)管癌、重要臟器腦肝肺無轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移器官少、Karnofsky評(píng)分≥80分和蒙藥多療程鞏固治療的患者預(yù)后好，P<0.05；患者年齡、激素受體、Her-2受體、既往化療及內(nèi)分泌治療類型、高危風(fēng)險(xiǎn)和放療劑量對(duì)預(yù)后無明顯影響，P>0.05，見表2。

表2 96例乳腺癌患者化療復(fù)發(fā)后加用蒙藥綜合 治療遠(yuǎn)期療效影響因素的單因素分析

3.4 多因素分析:單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素行Cox多因素回歸分析顯示，非浸潤性乳腺癌、無腦轉(zhuǎn)移和蒙藥鞏固治療6療程以上者是晚期乳腺癌患者化療復(fù)發(fā)后個(gè)體化治療的保護(hù)因素，P<0.05，見表3。

表3 96例乳腺癌化療復(fù)發(fā)后加用蒙藥綜合治療 遠(yuǎn)期療效影響因素的多因素分析

3.5 安全性評(píng)價(jià):本研究安全性監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，在治療過程中，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后血常規(guī)、心電圖無明顯異常變化，肝、腎功能輕度增高分別為6.3%(6/96)和5.2%(5/96)，提示無明顯毒副作用。全組無3、4級(jí)急性放射性肝、肺損傷病例。

4 討論

晚期乳腺癌患者治療策略以延長生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量為主。主要包括個(gè)體化化療、分子亞型的內(nèi)分泌治療、生物靶向治療[5-7]，中藥通過滋補(bǔ)陰虛、調(diào)節(jié)肝經(jīng)起到了治療和預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的格局[8]。立即手術(shù)對(duì)于Ⅳ期乳腺癌患者的總生存期不能獲益，局部手術(shù)僅為輔助治療[9]。所以個(gè)體化綜合治療方案選擇甚為重要。

德國GBG26研究組[10]將晚期乳腺癌患者隨機(jī)分為曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，OS分別為18.8月和13.3月，P=0.02。Hermine研究[11]證實(shí)，手術(shù)化療后進(jìn)展的乳腺癌患者行靶向治療與未行靶向治療相比，OS分別為21.3月和14.3月。張文霞等[12]選用吉西他濱聯(lián)合順鉑作為晚期乳腺癌的二線或三線治療方案，三陰性乳腺癌組OS為20.6月，非三陰性乳腺癌組為18.8月。姜晗昉[13]等結(jié)果顯示，使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥或聯(lián)合方案一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者8例，中位PFS為7.0個(gè)月，中位OS為15.0個(gè)月。本文研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療復(fù)發(fā)60例，解救化療后失敗36例，通過加用蒙藥的個(gè)體化綜合治療，1、3、5年生存率分別是83.3%(80/96)，27.1%(26/96),19.8%(19/96)。OS為21.8月，明顯高于上述文獻(xiàn)報(bào)道單獨(dú)化療組，等同于靶向治療組。TBC-RC006實(shí)驗(yàn)表明[14]，Her-2陽性乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗靶向療效相當(dāng)于化療效果，能全面封鎖ER和Her-2受體，證明了Her-2陽性的乳腺癌患者可能不需要化療的提議。本文對(duì)乳腺癌化療復(fù)發(fā)的患者，加用蒙藥綜合治療，中位OS與曲妥珠單抗靶向治療組基本相同，蒙藥聯(lián)合放療的綜合治療能否取代晚期乳腺癌患者的化療，需要進(jìn)一步多中心大數(shù)據(jù)的研究與支持。

乳腺癌放化療的選擇需要患者的卡氏評(píng)分?？ㄊ显u(píng)分是反應(yīng)患者日常生活狀況的指標(biāo)。Niikura研究發(fā)現(xiàn)，卡氏評(píng)分是晚期乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，卡氏評(píng)分高的生存時(shí)間較長[15]。本文研究發(fā)現(xiàn)，患者一般身體狀況較好的患者生存時(shí)間較長，與文獻(xiàn)報(bào)道一致?？赡苁巧眢w狀況較好的患者自身免疫及耐受力強(qiáng)，能更好地對(duì)抗腫瘤細(xì)胞侵襲及藥物的毒付作用。

晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移器官數(shù)目是影響生存時(shí)間的主要因素。GerberB研究發(fā)現(xiàn)[16]，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受放療后的OS為6個(gè)月。日本學(xué)者Erten等[17]選擇吉西他濱+順鉑治療腦轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌，三陰性乳腺癌患者取得更好的有效率(66.6%)和更長的生存期(9.2月)。胡賽男等[18]研究71例乳腺癌患者治療中有17例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移后行局部放療或ν刀治療，繼續(xù)行曲妥珠單抗治療與終止的患者中位OS分別為12月和6月。本文中腦轉(zhuǎn)移患者接受蒙藥綜合治療后的OS為11月。高于單獨(dú)放療及化療組，等同于靶向治療組。Pentheroudakis等[19]對(duì)500例乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行隨訪，總生存期為16.3月，5年預(yù)計(jì)生存率為8.5%。王佳玉等[20]對(duì)協(xié)和醫(yī)院腫瘤科1985～2002年間收治的女性乳腺癌首發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究，肝轉(zhuǎn)移后OS為16月，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.4月。張靈小等[21]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移后OS為20月，PFS為9月，肝轉(zhuǎn)移后1、2、3年生存率分別為69.8%、43.4%和31.7%。本文分析結(jié)果顯示，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的患者OS為17月，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。Friedel等[22]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌首發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯優(yōu)于首發(fā)肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移患者，中位OS為12～20月；邱梅清等[23]結(jié)果顯示，乳腺癌肺轉(zhuǎn)移后5年生存率達(dá)17.9%，中位OS為21(2～107)月，本文肺轉(zhuǎn)移的患者OS為19月，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相同。蒙藥加放療的綜合治療對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效明顯，對(duì)肝、肺轉(zhuǎn)移患者等同于常規(guī)治療，究其原因可能與規(guī)范化個(gè)體化放療及蒙藥治療有關(guān)。

轉(zhuǎn)移部位是乳腺癌晚期的獨(dú)立預(yù)后因素。本文中單個(gè)、2個(gè)及3個(gè)以上器官轉(zhuǎn)移者的OS分別為31、18和13月。多因素分析顯示，腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。與文獻(xiàn)報(bào)道[24]有一致性。

血清腫瘤標(biāo)志物CEACA125CA153的檢測(cè)廣泛用于乳腺癌的療效評(píng)價(jià)，它的變化和腫瘤治療效果密切相關(guān)[25]。血清CA153水平與乳腺癌病情變化相平行，可早于影像學(xué)方法檢出乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為預(yù)測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移的極好指標(biāo)。美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)推薦CA153用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療監(jiān)測(cè)，表達(dá)升高則指示治療失敗[26]，為癌癥轉(zhuǎn)移及死亡的獨(dú)立預(yù)后因子。中蒙藥通過滋補(bǔ)陰虛、調(diào)節(jié)肝經(jīng)起到了輔助治療和預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的很大作用[8]。本文選用蒙藥結(jié)合放療治療96例乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，與治療前比較，CEACA125CA153下降明顯。

綜上所述，新理念指導(dǎo)下，加用蒙藥的個(gè)體化綜合治療對(duì)乳腺癌化療復(fù)發(fā)患者可相對(duì)獲得較長生存時(shí)間，毒副作用較小。蒙藥可能通過影響雌激素受體而達(dá)到治療乳腺癌的作用[27]，聯(lián)合個(gè)體化精準(zhǔn)放療能提高乳腺癌化療復(fù)發(fā)患者的生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)檢測(cè)可評(píng)估乳腺癌患者的治療情況，方法簡(jiǎn)便易行，是提供個(gè)體化治療的依據(jù)之一。

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2017年1月3日收稿

內(nèi)蒙古衛(wèi)計(jì)委醫(yī)療衛(wèi)生科研項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：201302016)

劉站平(1969-)，醫(yī)學(xué)本科，副主任醫(yī)師，于內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院工作。

R291.2

B

1006-6810(2017)04-0007-04

*通訊作者：劉俊彪(1972-)，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，聯(lián)系電話：13848133538，郵箱：1525579734@qq.com