顏默磊 蔡國龍 胡才寶 李莉 呂曉春 陳進(jìn) 虞意華 嚴(yán)靜

降鈣素原清除率對(duì)老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

顏默磊 蔡國龍 胡才寶 李莉 呂曉春 陳進(jìn) 虞意華 嚴(yán)靜

目的 探討動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)降鈣素原（PCT）清除率對(duì)老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 采用回顧性研究方法分析入選的319例嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克老年患者的臨床資料。根據(jù)入組第1、3、5、7天的PCT，分別計(jì)算第3、5、7天PCT清除率。根據(jù)28d是否死亡分成死亡組及生存組，分析兩組患者PCT及PCT清除率的差別，應(yīng)用ROC曲線分析評(píng)價(jià)包括不同時(shí)點(diǎn)PCT、PCT清除率及入組第1天的血乳酸、早期乳酸清除率等多項(xiàng)臨床指標(biāo)對(duì)老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，應(yīng)用logistic回歸分析預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 與死亡組相比，生存組第1、3、5、7天PCT水平較低而第3、5、7天PCT清除率較高且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；單獨(dú)應(yīng)用第7天PCT清除率對(duì)預(yù)后的準(zhǔn)確性較好，AUC為0.757；第7天PCT清除率是導(dǎo)致老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者28d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。結(jié)論 第7天PCT清除率是老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者28d死亡的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，對(duì)老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

膿毒癥 老年 降鈣素原 預(yù)后

嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克是當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)科老年患者主要的病死原因，膿毒癥是由致病病原體刺激導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)而引發(fā)的危重癥，炎癥反應(yīng)平衡失調(diào)是其重要的發(fā)病機(jī)制[1]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）是目前能比較確切反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于膿毒癥的診斷及抗生素治療的指導(dǎo)[2]。近期有研究發(fā)現(xiàn)PCT清除率比PCT本身可能更能反應(yīng)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克的治療效果和預(yù)后[3-4]。為了進(jìn)一步明確PCT清除率對(duì)老年嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，筆者收集了2008年9月至2012年6月319例來自浙江醫(yī)院等國內(nèi)14家三級(jí)甲等醫(yī)院臨床確診為嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克的老年患者（≥60歲），檢測(cè)其第1、3、5、7天PCT水平及第3、5、7天PCT清除率，觀察兩者對(duì)28d病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2008年9月至2012年6月入住浙江醫(yī)院等國內(nèi)14家三級(jí)甲等醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的臨床確診為嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克的老年患者（年齡≥60歲）319例，男221例（69.3%），女98例（30.7%），年齡76（70～83）歲；其中嚴(yán)重膿毒癥128例（40.1%），膿毒性休克191例（59.9%），肺部感染146例（45.8%），尿路感染29例（9.1%），腹腔感染80例（25.1%），血行感染58例（18.2%），中樞感染5例（1.6%），部位不明3例(0.9%)?；颊叽_診后28d死亡141例（44.2%），生存178例（55.8%）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，ICU住院期間診斷為嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克或因嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克而轉(zhuǎn)入ICU的患者。本研究中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2001年SCCM/ESICM/ACCP對(duì)膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：膿毒癥指有病原微生物感染證據(jù)，且具有以下2項(xiàng)或2項(xiàng)以上全身炎癥反應(yīng)（SIRS）表現(xiàn)者：體溫＞38℃或＜36℃，心率＞90次/min，呼吸＞20次/min或PaCO2＜32mmHg，WBC＞12×109/L或＜4×109/L或不成熟中性粒細(xì)胞＞0.10。嚴(yán)重膿毒癥定義為：符合膿毒癥診斷，同時(shí)至少合并一個(gè)器官功能障礙時(shí)，為嚴(yán)重膿毒癥（不包括膿毒性休克）；膿毒性休克定義為：符合膿毒癥診斷，同時(shí)盡管已給予足夠的液體，但患者血壓仍低或需要使用血管升壓藥物時(shí)，為膿毒癥休克。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法明確診斷的發(fā)熱患者；符合膿毒癥診斷而不能達(dá)到嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的患者；不能確定28d生存情況的患者；主要病史資料缺項(xiàng)的患者；研究期內(nèi)自行放棄常規(guī)治療的患者；腫瘤晚期患者。

1.3 方法 依托浙江大學(xué)建立膿毒癥患者管理網(wǎng)站：http://60.191.28.13/sepsis，對(duì)14家醫(yī)院的膿毒癥患者資料進(jìn)行初步收集，每家單位選取其中明確診斷且病例資料完整的患者30～60例，用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查表回顧性收集這些患者診斷膿毒癥/膿毒性休克當(dāng)天至第7天的臨床資料及預(yù)后情況。在資料收集后3個(gè)月，由3位重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，對(duì)重要調(diào)查項(xiàng)目填寫不完善或明顯有誤（如：數(shù)值過大超出檢驗(yàn)范圍等）的病例再次查找原始資料進(jìn)行補(bǔ)齊。

收集監(jiān)測(cè)指標(biāo)主要包括以下臨床資料：年齡、性別、是否發(fā)生休克、感染部位（肺部、尿路、腹腔、血行、中樞、不明）、細(xì)菌類型（僅G+菌、僅G－菌、真菌、混合）及基礎(chǔ)疾病（糖尿病、慢性肺病、惡性腫瘤、腦血管疾病、高血壓病、冠心病、慢性腎病、肝膽疾病）、WBC及C反應(yīng)蛋白、初始全身性感染相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)分評(píng)分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）及APACHEⅡ評(píng)分、初始乳酸（Lactate，Lac1）水平、治療6h后血乳酸水平（Lac6）、早期血乳酸清除率、第1、3、5、7天PCT、初始血肌鈣蛋白I（serum troponin I，CTNI）、初始血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）等。初始資料定義為患者入組第1天的臨床指標(biāo)數(shù)值。

患者入組第3天PCT清除率的計(jì)算方法：△PCT3=（PCT1－PCT3）/PCT1×100%；第5天PCT清除率的計(jì)算方法：△PCT5=（PCT1－PCT5）/PCT1×100%；第7天PCT清除率的計(jì)算方法：△PCT7=（PCT1－PCT7）/ PCT1×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（25%，75%）表示，組間比較采用Mann－Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線評(píng)價(jià)PCT及PCT清除率對(duì)28d生存情況的影響，計(jì)算AUC、靈敏度、特異度，并對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的觀察指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 319例老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者臨床資料的比較 與生存組患者相比，死亡組患者在性別、是否發(fā)生休克、感染部位、細(xì)菌類型及基礎(chǔ)疾?。ǔ悄虿⊥猓?、初始CTNI的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在年齡、是否患有糖尿病、初始SOFA評(píng)分、初始APACHEⅡ評(píng)分、PCT1、Lac1、Lac6、早期血乳酸清除率、初始BNP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些因素可能是老年組患者病死率較高的影響因素，詳見表1。

2.2 兩組老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者不同時(shí)點(diǎn)PCT及PCT清除率的比較 老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT水平逐漸減低，第3、5、7天PCT清除率逐漸增加。與死亡組相比，生存組第1、3、5、7天PCT水平較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生存組的第3、5、7天PCT清除率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

2.3 319例老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT及第3、5、7天PCT清除率的ROC曲線分析 詳見圖1－2、表3。

2.4 319例老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的死亡危險(xiǎn)因素分析 以28d死亡作為自變量，應(yīng)用第1、3、5、7

天PCT、第3、5、7天PCT清除率、年齡、合并糖尿病、初始Lac、早期乳酸清除率、混合病原體感染、BNP及SOFA評(píng)分作為自變量，經(jīng)logistic回歸分析，第7天PCT清除率、早期乳酸清除率、初始Lac、BNP、SOFA評(píng)分、混合感染進(jìn)入回歸方程，提示這些指標(biāo)是老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表4。

表1 兩組老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者臨床資料的比較

表2 兩組老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者不同時(shí)點(diǎn)PCT及PCT清除率的比較

圖1 第1、3、5、7天PCT的ROC曲線

圖2 △PCT3、△PCT5、△PCT7的ROC曲線

表3 319例老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT的ROC曲線

表4 影響老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者28d死亡的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

本研究通過對(duì)319例老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者（年齡≥60歲）的第1、3、5、7天PCT水平測(cè)定發(fā)現(xiàn)，老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者第3、5、7天PCT清除率逐漸增加，且與死亡組相比，生存組第3、5、7天PCT清除率較高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT及第3、5、7天PCT清除率的ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)PCT水平及其動(dòng)態(tài)變化與老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的預(yù)后相關(guān)，并且相比PCT絕對(duì)值，PCT清除率更有助于臨床判別病情與治療效果。

本研究發(fā)現(xiàn)PCT水平和老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克預(yù)后有一定的相關(guān)性。PCT是由Assicot等于1993年首次在膿毒癥患者血清中發(fā)現(xiàn)的一種感染學(xué)生物標(biāo)志物，膿毒癥起病后3～6h血清中PCT水平升高，8～24h達(dá)高峰，半衰期約為22～35h[6]。當(dāng)感染控制后，血漿中的PCT以半衰期速度降至正常，理論上非常利于對(duì)治療反應(yīng)及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[7]。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)PCT水平本身作為危重患者的預(yù)后標(biāo)志物是有爭(zhēng)議的。有研究發(fā)現(xiàn)高水平PCT水平與高病死率相關(guān)[6]，然而有的研究結(jié)果則未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)[8]。這是因?yàn)樵谀承┣闆r下（例如，局部限制的炎癥反應(yīng)），PCT水平可能會(huì)保持在正常范圍內(nèi)。

本研究發(fā)現(xiàn)PCT清除率比PCT絕對(duì)值能更好地預(yù)測(cè)膿毒癥的預(yù)后，第3、5、7天PCT清除率均與老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的預(yù)后相關(guān)，且第7天PCT清除率相關(guān)性較前兩者增加。這與近期的多個(gè)研究結(jié)果相符合[8－9]。Karlsson等[8]對(duì)242例成人嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)：感染性休克患者有較高的PCT水平（P=0.02）；生存組和死亡組間PCT水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.64）；但相比于那些PCT水平減少＜50%的患者，PCT水平下降＞50%（72h）病死率較低（P=0.007）。Magrini等[9]在一家有400個(gè)床位的綜合教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)261例高度可疑感染患者，檢測(cè)到達(dá)時(shí)的PCT水平（PCT1）及抗生素治療5d后的PCT水平（PCT5），PCT5較PCT1有所增加，是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.29，P＜0.02）；PCT下降＞28%的膿毒癥患者比PCT下降＜28%的膿毒癥患者病死率明顯降低（P＜0.004）；且PCT變換量預(yù)測(cè)膿毒癥患者死亡的AUC=0.82（P＜0.03）。這些研究結(jié)果均提示PCT動(dòng)力學(xué)的研究能夠在嚴(yán)重膿毒癥/感染性休克患者提供了一個(gè)單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，PCT水平下降程度較PCT絕對(duì)值是更重要的生存預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是第3、5或7天的PCT變化量哪個(gè)更有價(jià)值，因?yàn)槟壳跋嚓P(guān)的研究較少，且針對(duì)人群的年齡及合并癥均有較大差異，因此尚沒有結(jié)論，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

將單一的生物標(biāo)志物作為嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后的可靠的預(yù)測(cè)比較困難，而臨床資料和幾個(gè)生物標(biāo)志物的結(jié)合將有更好的表現(xiàn)[10]。本研究中，通過多因素回歸分析提示，第7天PCT清除率和早期乳酸清除率、初始Lac、BNP、SOFA評(píng)分、混合感染一起，均是老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者的28d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而第1、3、5、7天PCT及第3、5天PCT清除率未能進(jìn)入回歸方程，提示它們均不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，入住重癥醫(yī)學(xué)科的老年患者確診嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克后第7天的PCT清除率是反映老年嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管不同的研究提供的PCT下降率有所差別，但伴隨著治不斷下降的PCT水平無疑是預(yù)后較好的標(biāo)志，PCT水平的連續(xù)測(cè)量是指示老年膿毒癥的醫(yī)療決策的重要工具。

[1] Liang S Y.Sepsis and other infectious disease emergencies in the elderly[J].Emerg Med Clin North Am,2016,34(3):501-522.

[2] Lichtenstern C1,Brenner T,Bardenheuer H J,et al.Predictors of survival in sepsis:what is the best inflammatory marker to measure?[J].Curr Opin Infect Dis,2012,25(3):328-336.

[3] Ryu J A,Yang J H,Lee D,et al.Clinical Usefulness of Procalcitonin and C-Reactive Protein as Outcome Predictors in Critically Ill Patients with Severe Sepsis and Septic Shock[J].PLoS One, 2015,10(9):e0138150.

[4] Hoeboer S H,Groeneveld A B.Changes in circulating procalcitonin versus C-reactive protein in predicting evolution of infectious disease in febrile,critically ill patients[J].PLoS One,2013,8 (6):e65564.

[5]Levy MM,Fink MP,MarshallJ C,et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Crit Care Med,2003,31(4):1250-1256.

[6] Jain S,Sinha S,Sharma S K,et al.Procalcitonin as a prognostic marker for sepsis:a prospective observationalstudy[J].BMC Res Notes,2014,7:458.

[7] Wolff M,Bouadma L.What procalcitonin brings to management of sepsis in the ICU[J].Crit Care,2010,14(6):1007.

[8] Karlsson S,Heikkinen M,Pettil V,et al．Predictive value of procalcitonin decrease in patients with severe sepsis:a prospective observationalstudy[J].Crit Care,2010,14(6):R205．

[9] Magrini L,Travaglino F,Marino R,et al.Procalcitonin variations after Emergency Department admission are highly predictive of hospitalmortality in patients with acute infectious diseases[J].Eur Rev Med PharmacolSci,2013,17(1):133-142.

[10] Kang C I,Song J H,Chung DR,etal．Riskfactors and pathogenic significance of severe sepsis and septic shock in 2286 patients with gram-negative bacteremia[J].J Infect,2011,62(1):26-33.

PCT clearance rate as an outcome predictor for elderly septic patients

YAN Molei,CAI Guolong,HU Caibao,et al.Department of Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310000，China

Sepsis The elderly Procalcitonin Prognosis

2017-01-23）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.2017-638

衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)資助項(xiàng)目（201202011）；浙江省自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（LQ14H150001）

310000 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)（顏默磊，現(xiàn)在浙江醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）；浙江醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（蔡國龍、胡才寶、李莉、呂曉春、陳進(jìn)、虞意華、嚴(yán)靜）

嚴(yán)靜，Email：moleiyl980@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the prognosis value of procalcitonin(PCT)and PCT clearance rate in elderly patients with severe sepsis/septic shock. Methods The clinical data of 319 elderly patients with severe sepsis/septic shock were analyzed retrospectively.The PCT clearance rate on d3,d5 and d7 was calculated on the basis of serum PCT levels at d1,d3, d5 and d7.According to the survival at d28 patients were divided into fatal and survival groups and the difference in PCT level and PCT clearance rate between the two groups was analyzed.ROC curve was used to evaluate the prognostic value of PCT and PCT clearance rate in patients with severe sepsis/septic shock.The prognostic risk factors were assessed with logistic regression analysis. Results Compared with the fatal group,the PCT level was lower at d1,d3,d5 and d7,and the PCT clearance rate was higher on d3,d5 and d7 in the survival group.The area under the AUC curve of PCT clearance rate at d7 was 0.757,and it was an independent risk factor of death with 28d in elderly patients with severe sepsis/septic shock. Conclusion PCT clearance rate at d7 may be used as a predictor for poorer prognosis in elderly patients with severe sepsis/septic shock.