馬向征 王世威* 沈建良 喻迎星 呂錕 龐佩佩

DCE-MRI滲透性參數(shù)及DWI成像ADC值與前列腺癌Gleason評(píng)分的相關(guān)性研究

馬向征 王世威* 沈建良 喻迎星 呂錕 龐佩佩

目的探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）血管滲透性參數(shù)及彌散加權(quán)成像（DWI）ADC值與前列腺癌（PCa）Gleason評(píng)分的相關(guān)性。方法收集37例經(jīng)病理證實(shí)的PCa患者，均行磁共振常規(guī)掃描、DWI和DCE-MRI掃描。分別測(cè)量癌區(qū)和正常區(qū)域的Ktrans、Kep、Ve、Vp和ADC值，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)和spearman相關(guān)分析。結(jié)果PCa區(qū)的Ktrans、Kep、Ve、Vp和ADC值分別為（2.40±1.13）min-1、（1.90±0.72）min-1、（0.82±0.24）、（0.31±0.25）和（0.93±0.43）×10-3mm2/s，正常區(qū)域的Ktrans、Kep、Ve、Vp和ADC值分別為（0.89±0.46）min-1、（0.82±0.42）min-1、（0.86±0.17）、（0.09±0.06）和（1.77±0.30）×10-3mm2/s，其中Ktrans、Kep、Vp和ADC值兩組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.01），Ve兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.292）。PCa區(qū)ADC值與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分均呈中度負(fù)相關(guān)（P均<0.01），PCa區(qū)Vp與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)呈低度負(fù)相關(guān)（P<0.05），與次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性，Ktrans、Kep和Ve與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分均無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論P(yáng)Ca區(qū)Vp與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)呈低度負(fù)相關(guān)，ADC值與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分均呈中度負(fù)相關(guān)，Ktrans、Kep和Ve與Gleason評(píng)分均無(wú)明顯相關(guān)性。

磁共振 DCE-MRI DWI 前列腺癌 Gleason評(píng)分

目前，前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是全世界范圍內(nèi)老年男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］，隨著生活習(xí)慣的改變、平均壽命的延長(zhǎng)，在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［2］，已成為危害老年男性生命健康的重要疾病。由于Gleason分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)與生物學(xué)行為和預(yù)后關(guān)聯(lián)良好，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)PCa生物學(xué)侵襲性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，已逐步成為制定PCa治療方案的重要參考指標(biāo)。目前，PCa的Gleason分級(jí)和評(píng)分主要依靠前列腺穿刺活檢取得病理組織進(jìn)行分析來(lái)獲得，但是，前列腺穿刺活檢是一種有創(chuàng)性的檢查，存在導(dǎo)致一些嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，尋找一種可以無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)PCa生物學(xué)侵襲性及預(yù)測(cè)其Gleason分級(jí)的方法具有重要的臨床意義。本文旨在探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（Dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）血管滲透性參數(shù)及彌散加權(quán)成像（Diffusion weighted imaging，DWI）表現(xiàn)擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值與PCa Gleason分級(jí)和評(píng)分的相關(guān)性，為臨床判斷PCa的生物學(xué)侵襲性和制定治療方案提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2014年10月至2016年1月由于前列腺特異性抗原（PSA）升高，臨床懷疑為PCa的患者，在本院行常規(guī)MRI、DWI和DCE-MRI檢查，并于1周內(nèi)經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理證實(shí)的PCa患者37例，年齡59~85歲，平均74.2歲。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者無(wú)磁共振檢查禁忌證。（2）MR檢查前未經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌、放療等非手術(shù)治療。（3）MR檢查前1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)前列腺穿刺活檢。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢查方法所有檢查均在德國(guó)Siemens Magnetom Verio 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀上進(jìn)行，采用16通道體部相控陣表面線圈?；颊卟扇⊙雠P位、腳先進(jìn)，掃描中心位于恥骨聯(lián)合上方約2cm，佩戴專(zhuān)用耳機(jī)，以減少噪音的影響。常規(guī)掃描采用快速翻轉(zhuǎn)恢復(fù)壓脂序列橫斷位T2WI、矢狀位T2WI和冠狀位T2WI，掃描參數(shù)：TR 4000ms，TE 96ms，層厚3mm，F(xiàn)OV 240mm×240mm，采集矩陣320×320，激勵(lì)次數(shù)2。DWI采用單次激發(fā)平面回波序列進(jìn)行橫斷面掃描，具體參數(shù)：TR 4500ms，TE 93ms，層厚4mm，F(xiàn)OV 260mm×221mm，采集矩陣160×120，激勵(lì)次數(shù)4，b值選擇50和700s/mm2，掃描結(jié)束后自動(dòng)重建出ADC圖。DCE-MRI采用三維容積內(nèi)插體部掃描序列（3D-VIBE）橫斷位T1WI，對(duì)比劑采用釓噴酸葡胺（北京北陸藥業(yè)有限公司），經(jīng)肘靜脈以0.1mmol/kg的劑量、2ml/s的速率團(tuán)注，注射完畢后加注10ml生理鹽水。掃描參數(shù)：TR 5.80ms，TE 2.17ms，層厚3.60mm，F(xiàn)OV 260mm×211mm，采集矩陣352×352，激勵(lì)次數(shù)1，掃描次數(shù)15。

1.3 Gleason分級(jí)和評(píng)分獲得方法 11例患者采用手術(shù)方法取得病理結(jié)果，26例患者采用經(jīng)直腸超聲（TRUS）引導(dǎo)的前列腺6+4穿刺活檢法，常規(guī)穿刺6個(gè)點(diǎn)后再增加兩側(cè)外周區(qū)各2個(gè)點(diǎn)，共10個(gè)穿刺點(diǎn)，然后對(duì)可疑區(qū)域增加穿刺1~2針。由泌尿科穿刺醫(yī)生記錄穿刺點(diǎn)位置，并對(duì)穿刺取得組織用10%福爾馬林溶液固定。標(biāo)本經(jīng)常規(guī)HE染色后制成玻片，由病理醫(yī)生負(fù)責(zé)觀察報(bào)告，并標(biāo)注Gleason分級(jí)和評(píng)分。

1.4 圖像及數(shù)據(jù)分析 DWI掃描完成后自動(dòng)生成ADC圖，在ADC圖直接進(jìn)行ADC值的測(cè)量，測(cè)量時(shí)首先與穿刺所得病理結(jié)果進(jìn)行匹配，然后參照其他序列圖像，在ADC圖上的PCa區(qū)和正常組織放置感興趣區(qū)（ROI）。每個(gè)區(qū)域重復(fù)勾畫(huà)3次ROI，記錄3次測(cè)量的平均值作為該區(qū)域的ADC值。DCE-MRI定量分析采用血流動(dòng)力學(xué)定量分析軟件Omni-Kinetics（GE醫(yī)療，中國(guó)）進(jìn)行后處理。選擇Extended Tofts Linear雙室模型對(duì)PCa區(qū)所在層面進(jìn)行血管滲透性定量分析，獲得血管滲透性參數(shù)容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細(xì)胞外間隙容積比（Ve）和血漿內(nèi)對(duì)比劑容積分?jǐn)?shù)（Vp）。測(cè)量時(shí)首先與穿刺所得病理結(jié)果進(jìn)行匹配，然后在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)原始圖像上在PCa區(qū)和正常組織勾畫(huà)ROI，軟件自動(dòng)分析所畫(huà)區(qū)域的Ktrans、Kep、Ve和Vp值并生成各參數(shù)的紅藍(lán)偽彩圖像。每個(gè)區(qū)域重復(fù)勾畫(huà)3次ROI，測(cè)量3次取其平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示。PCa區(qū)和對(duì)應(yīng)的正常組織的血管滲透性參數(shù)及ADC值的比較采用兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；PCa區(qū)的血管滲透性參數(shù)和ADC值與PCa主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分的相關(guān)性采用spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病灶形態(tài)及MRI表現(xiàn) 本研究共采集37份可用組織樣本，包括外周區(qū)癌24例，移行區(qū)癌10例。PCa在T2WI上表現(xiàn)為低信號(hào)結(jié)節(jié)，DWI上以高信號(hào)為主，ADC圖上表現(xiàn)為低信號(hào)，DCE-MRI掃描多表現(xiàn)為快進(jìn)快出。2.2 PCa癌區(qū)和正常組織的血管滲透性參數(shù)及ADC值的比較分析 PCa癌區(qū)和對(duì)應(yīng)正常組織的血管滲透性參數(shù)及ADC值均呈正態(tài)分布，兩配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示PCa癌區(qū)與所對(duì)應(yīng)的正常區(qū)域的Ktrans、Kep、Vp和ADC值兩組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），Ve兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.292）。見(jiàn)表1。

表1 PCa癌區(qū)和對(duì)應(yīng)正常組織的血管滲透性參數(shù)及ADC值的比較

2.3 PCa癌區(qū)血管滲透性參數(shù)和ADC值的與Gleason評(píng)分的相關(guān)性分析 采用spearman相關(guān)分析分析PCa癌區(qū)的血管滲透性參數(shù)和ADC值與PCa主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分的相關(guān)性，PCa癌區(qū)ADC值與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分均呈中度負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.655、-0.513和-0.706，P值均<0.01），PCa區(qū)Vp與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)呈低度負(fù)相關(guān)（r=-0.388，P<0.05），與次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性，Ktrans、Kep和Ve與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分均無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。

3 討論

Gleason分級(jí)是目前廣泛采用的前列腺腺癌組織學(xué)分級(jí)方法，由于其與生物學(xué)行為和PCa預(yù)后關(guān)聯(lián)良好，已成為制定PCa治療方案的重要參考指標(biāo)。Gleason分級(jí)采用與預(yù)后密切相關(guān)的5級(jí)法，級(jí)別隨著組織結(jié)構(gòu)分化程度及預(yù)后變差而升高，1級(jí)表示腫瘤組織結(jié)構(gòu)分化最好，預(yù)后最好；5級(jí)表示腫瘤組織結(jié)構(gòu)未分化，預(yù)后最差。Gleason評(píng)分是按癌區(qū)主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型和次要結(jié)構(gòu)類(lèi)型分化程度分別評(píng)分，以?xún)身?xiàng)評(píng)分相加的總分作為判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。Gleason評(píng)分越高說(shuō)明腫瘤侵襲性越大，復(fù)發(fā)的可能性越大。

DCE-MRI是通過(guò)觀察對(duì)比劑隨時(shí)間擴(kuò)散至血管外細(xì)胞外間隙的過(guò)程，從而了解腫瘤新生血管形成情況的一種定量分析方法。與前列腺增生組織相比，PCa的新生血管具有數(shù)量多、走行亂、滲透高等特點(diǎn)，DCE-MRI通過(guò)定量測(cè)量病灶區(qū)域的Ktrans、Kep、Ve和Vp等血管滲透性參數(shù)，可以間接反映新生血管的數(shù)量和通透性等特點(diǎn)，進(jìn)而評(píng)估病灶的血流動(dòng)力學(xué)特征和代謝特征［3］。PCa的生長(zhǎng)和侵襲依賴(lài)腫瘤新生血管，預(yù)后也與腫瘤新生血管密切相關(guān)。PCa組織分化越差，腫瘤細(xì)胞代謝和增殖就越快，新生血管越多，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙較正常血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，與正常血管比較具有較大的滲透性。劉會(huì)佳等［4］對(duì)28例PCa患者行DCE-MRI檢查，分別測(cè)量癌區(qū)的Ktrans、Kep和Ve值并與Gleason評(píng)分做相關(guān)性分析，結(jié)果顯示癌區(qū)的Ktrans值與Gleason評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.533，P<0.05），認(rèn)為Ktrans值可以無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度和預(yù)后。而李春媚等［5］對(duì)經(jīng)穿刺活檢證實(shí)的38例PCa患者行DCE-MRI檢查，測(cè)量PCa區(qū)的Ktrans、Kep和Ve值并與Gleason評(píng)分做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)Ktrans、Kep和Ve值均與Gleason評(píng)分無(wú)顯著相關(guān)性（r值分別為0.279、0.069、0.109，P均>0.05）。目前關(guān)于DCE-MRI與Gleason評(píng)分相關(guān)性的研究仍較少，并且尚未得出一致性的結(jié)論，不同研究中心所采用的測(cè)量軟件和后處理模型不同得出的結(jié)果也存在較大差異，其可行性和準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

DWI是通過(guò)對(duì)生物組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)特征進(jìn)行成像，從而無(wú)創(chuàng)地反映水分子在活體組織中的布朗運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的成像方法，DWI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用比較廣泛，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于體部腫瘤的診斷和鑒別診斷當(dāng)中。ADC作為DWI的主要評(píng)估參數(shù)，其反映的是水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的范圍和速度，與腫瘤的生長(zhǎng)和癌變組織的侵襲性有關(guān)，ADC值越低說(shuō)明該區(qū)域水分子的擴(kuò)散受限程度越明顯。Itatani等［6］對(duì)117例經(jīng)手術(shù)證實(shí)為低危PCa（Gleason評(píng)分≤6分）患者行DWI檢查，應(yīng)用ROC曲線分析顯示，ADC值對(duì)診斷PCa的敏感度和特異度分別為76.5%和81%，并且ADC值的截?cái)嘀禐?.04×10-3mm2/s。Gleason分級(jí)越高PCa細(xì)胞分化越差，形成正常腺管結(jié)構(gòu)的能力越低，而腫瘤細(xì)胞增殖加快，使組織腺體結(jié)構(gòu)減少，細(xì)胞間隙縮小，小分子擴(kuò)散受限，導(dǎo)致ADC值降低。HambrocK等［7］對(duì)51例PCa患者行DWI檢查，結(jié)果顯示PCa ADC值與Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并且Gleason分級(jí)升高1級(jí)ADC值下降（0.18±0.02）×10-3mm2/s，認(rèn)為ADC值可以反映外周區(qū)PCa的分級(jí)，間接提示腫瘤的分化程度。

本研究結(jié)果顯示，PCa癌區(qū)Ktrans、Kep和Vp明顯高于正常組織，并且兩組之間具有顯著性差異，而Ve在兩組間無(wú)明顯差異，說(shuō)明PCa內(nèi)有大量分化不成熟的腫瘤新生血管，管壁通透性較高，低分子對(duì)比劑易于通過(guò)。PCa區(qū)的Ktrans、Kep和Ve值均與Gleason評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性，而Vp與PCa的主要結(jié)構(gòu)分級(jí)呈低度負(fù)相關(guān)（r=-0.388，P<0.05），與次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性。分析原因可能是Vp反映血管內(nèi)對(duì)比劑的情況，與腫瘤新生血管的密度和管壁的通透性密切相關(guān)，PCa腫瘤新生血管增多，對(duì)比劑滯留在血管內(nèi)，引起Vp升高。隨著PCa惡性程度的增加，血管的通透性升高，致使血管內(nèi)的對(duì)比劑有所降低。上述結(jié)果提示Vp與前列腺腫瘤的分化程存在一定的相關(guān)性，可用來(lái)評(píng)估PCa的惡性程度和預(yù)后。但是，Ve和Vp尚未確立公認(rèn)的最優(yōu)測(cè)量方法和處理軟件，定量分析的準(zhǔn)確性有待于進(jìn)一步分析和探索。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)PCa癌區(qū)ADC值明顯低于正常組織，并且兩組之間具有顯著性差異，PCa ADC值與腫瘤主要結(jié)構(gòu)分級(jí)、次要結(jié)構(gòu)分級(jí)和Gleason評(píng)分均呈中度負(fù)相關(guān)，說(shuō)明隨著癌變病灶中腫瘤細(xì)胞快速增殖，致使腫瘤細(xì)胞排列異常緊密，細(xì)胞外間隙受壓、變形，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受到限制，導(dǎo)致癌變病灶區(qū)域水分子含量減少和自由運(yùn)動(dòng)的減弱，致使ADC值降低，提示ADC值可以在一定程度上判斷腫瘤的侵襲性和復(fù)發(fā)的可能性，為臨床制定治療方案提供參考依據(jù)。

本研究的不足之處在于：（1）部分患者病理取得方法為B超定位下穿刺活檢，測(cè)量數(shù)值與實(shí)際病變部位可能存在一定誤差。（2）ROI放置于病灶最大橫斷面，雖然操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好，但是未考慮其他層面的病灶組織，對(duì)數(shù)值的精準(zhǔn)測(cè)量存在一定的影響。

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ObjectiveTo evaluate the correlation of permeability parameters of dynamic contrast-enhanced MRI（DCE-MRI）and ADC Values of diffusion weighted imaging（DWI）with Gleason scores of prostate cancer（PCa）.Methods37 patients suspected with prostate cancer underwent conventional MRI，DWI and DCE-MRI，and all patients were confi rmed by pathology. The ADC values and the quantitative permeability parameters such as Ktrans，Kep，Ve，Vpof the lesions and normal tissues were calculated and compared. Statistical analysis was performed using two-matched t-test and spearman correlation analysis.ResultsThe Ktrans，Kep，Ve，Vpand ADC values of the malignant lesions were（2.40±1.13）min-1，（1.90±0.72）min-1，（0.82±0.24），（0.31±0.25）and（0.93±0.43）×10-3mm2/s，while the normal tissues were（0.89±0.46）min-1，（0.82±0.42）min-1，（0.86±0.17），（0.09±0.06）and（1.77±0.30）×10-3mm2/s，respectively. The difference of the Ktrans，Kep，Vpand ADC values between the malignant lesions and the normal tissues was statistically signifi cant（P<0.01），while the difference of the Vewas not signifi cant（P=0.292）. The ADC values of the lesions were moderate negatively correlated with the main structural grade，secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer（P<0.01）. There was low negative correlation between Vpand the main structural grade（P<0.05），but there was no signifi cant correlation between Vpand the secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer（P>0.05）. Ktrans，Kepand Vehad no signifi cant correlation with the main structural grade，secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer（P>0.05）.Conclusions There is low negative correlation between Vpand the main structural grade，The ADC values of the malignant lesions are moderate negatively correlated with the main structural grade，secondary structure grade and Gleason scores of prostate cancer，while Ktrans，Kepand Vehave no signifi cant correlation with the Gleason scores of prostate cancer.

Magnetic resonance imaging Dynamic contrast-enhanced MRI Diffusion weighted imaging Prostate cancer Gleason scores

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014KYB171）；浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014ZB042）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科（馬向征 王世威 陶新文 沈建良 喻迎星 呂錕）

310007 GE醫(yī)療（中國(guó)）生命科學(xué)部（龐佩佩）

*通信作者