何迎春,王夢(mèng)亮,黃月君,劉滇生,潘繼剛*

(1.山西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,山西 太原 030006;2.山西藥科職業(yè)學(xué)院,山西 太原 030031)

Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯的合成研究

何迎春1,王夢(mèng)亮1,黃月君2,劉滇生1,潘繼剛1*

(1.山西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,山西 太原 030006;2.山西藥科職業(yè)學(xué)院,山西 太原 030031)

以1-Boc-4-哌啶甲酸為原料,通過酰化、酯交換、水解、縮合反應(yīng)合成了新型的化合物1-Boc-4-(1,1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶(4),產(chǎn)率為54.3%。然后在二氯甲烷中,化合物1-Boc-4-(1,1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶(4)、吡咯及丙酮在三氟乙酸催化下合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5),產(chǎn)率為54.6%。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振與高分辨率質(zhì)譜分析確定。

1-Boc-4-乙酰基哌啶;縮合;1-Boc-4-(1, 1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶;Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯;吡咯

0 引言

杯[4]吡咯是一種具有四個(gè)吡咯NH的大環(huán)化合物,能夠在有機(jī)溶劑中識(shí)別陰離子和中性分子[1-5]。在非極性溶劑中,杯[4]吡咯通常以1, 3-交替構(gòu)象的形式存在。向含有杯[4]吡咯的溶液中加入中性分子、陰離子,杯[4]吡咯通常會(huì)發(fā)生構(gòu)型的翻轉(zhuǎn),會(huì)與這些物質(zhì)之間形成氫鍵作用,以錐形構(gòu)象的形式存在。通過這種結(jié)合方式,杯[4]吡咯上的四個(gè)NH都會(huì)和客體化合物之間形成氫鍵作用[6]。為了提高杯[4]吡咯對(duì)客體物質(zhì)的選擇性和鍵合能力并且開拓杯[4]吡咯新的應(yīng)用領(lǐng)域,科研工作者設(shè)計(jì)合成了大量具有功能性的杯[4]吡咯[7-12]。最近,研究者發(fā)現(xiàn)meso位單取代杯[4]吡咯在藥物和材料方面有很重要的用途。例如,Cafeo等[13]發(fā)現(xiàn)順鉑修飾的meso位單取代杯[4]吡咯化合物具有潛在的抗癌效果,它能夠?qū)⒈璠4]吡咯結(jié)構(gòu)上的順鉑定位地傳輸?shù)紻NA分子上,以使其發(fā)揮順鉑藥物的作用。Sessler等[14]將meso位單取代的杯[4]吡咯引入高分子聚合物中,發(fā)現(xiàn)通過陰離子可以很好的調(diào)控凝膠的生成與解聚。因此,設(shè)計(jì)和構(gòu)建具有這類meso位單取代杯[4]吡咯化合物具有十分重要的意義。但是由于其合成與純化比較困難,這類meso位單取代的杯[4]吡咯化合物的合成鮮有報(bào)道[15-17]。本文合成了新型的杯[4]吡咯前體化合物1-Boc-4-(1, 1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶(4),然后以其為原料合成了目標(biāo)化合物Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)。Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)具有1-Boc-哌啶基,水解掉Boc基團(tuán)后生成具有活性的哌啶基團(tuán),能夠比較容易地對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾,得到相應(yīng)的功能性杯[4]吡咯化合物。因此,Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)的合成為其在藥物、材料方面的應(yīng)用研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

儀器:Bruker AVANCE Ⅲ 600 超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)),質(zhì)譜:Thermo Scientific Q Exactive液質(zhì)聯(lián)用儀。

試劑:二氯甲烷(AR北京化工廠);無水乙醇(AR北京化工廠);濃鹽酸(36%-37% 北京化工廠);無水硫酸鈉(AR北京化工廠);無水硫酸鎂(AR北京化工廠);三乙胺(AR北京化工廠);氫氧化鈉(AR北京化工廠);丙酮(AR北京化工廠);1-Boc-4-哌啶甲酸(98% AR百靈威科技有限公司);DMAP(4-二甲氨基吡啶99%百靈威科技有限公司);DCC(二環(huán)己基碳二亞胺99% 百靈威科技有限公司);丙二酸亞異丙酯(98% 百靈威科技有限公司);吡咯(99%(阿拉丁)上海晶純生化科技股份有限公司);三氟乙酸(99%(阿拉丁)上海晶純生化科技股份有限公司)。

1.2 合成

1.2.1 合成路線(圖1)

Fig.1 Synthetic route to the title compound圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1.2.2 合成步驟

1.2.2.1 1-Boc-4-(2, 2-二甲基-4, 6-二氧代-1, 3-二惡烷-5-羰基)哌啶(1)的合成

在250 mL三口燒瓶中加入1-Boc-4-哌啶甲酸(9.20 g 40.0 mmol),DMAP(7.70 g 63.0 mmol),丙二酸亞異丙酯(6.40 g 44.4 mmol)及二氯甲烷(100 mL)。室溫下緩慢滴入DCC (9.50 g 46.0 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液。滴畢,反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24 h。然后抽濾混合溶液,濾液依次用1 mol/L的稀鹽酸洗、飽和食鹽水各洗三次,無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得淡黃色固體1(14.0 g產(chǎn)率:98.7%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.22 (br m, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.82 (br m, 2H), 1.80-1.75 (m, 10H), 1.48 (s, 9H).

1.2.2.2 1-Boc-4-(2-乙氧羰基乙?；?哌啶(2)的合成

在250 mL圓底燒瓶中加入1(13.0 g 36.7 mmol)及無水乙醇(70 mL),然后將反應(yīng)混合物加熱回流8 h。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇得淡黃色液體2(10.9 g 產(chǎn)率:99.5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.09 (s, 0.14H, enol OH), 4.89 (s, 0.14H, enol C-H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.28 (t, 3H).

1.2.2.3 1-Boc-4-乙?；哙?3)的合成

在100 mL圓底燒瓶中加入2(9.00 g 30.2 mmol)及6.0 mol/L的氫氧化鈉水溶液(50 mL),接著反應(yīng)混合物加熱回流20 h。反應(yīng)結(jié)束,加入300 mL水稀釋反應(yīng)液,再用240 mL二氯甲烷分三次萃取水相,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗三次直到中性,無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得3(6.42 g 產(chǎn)率:94.0%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.11-4.07 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

1.2.2.4 1-Boc-4-(1,1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶(4)的合成

在250 mL圓底燒瓶中加入吡咯(100 mL)和3(10.0 g 44.0 mmol),向其中緩慢滴加三氟乙酸(9.00 g 78.9 mmol),室溫反應(yīng)9 h。反應(yīng)結(jié)束,加入等當(dāng)量的三乙胺淬滅反應(yīng),再加入二氯甲烷(500 mL),有機(jī)相用飽和食鹽水洗三次,無水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。殘余物經(jīng)柱色譜(petroleum ether∶CH2Cl2, 6∶1)分離得到白色固體4(8.20 g 產(chǎn)率:54.3%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 2H).13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.8, 136.2, 116.9, 107.9, 105.2, 79.3, 45.3, 42.4, 28.5, 27.8, 22.1.MS (m/z): HRMS (ESI) calcd for C20H29N3O2([M-H]-): 342.2182, found: 342.2184.

1.2.2.5 Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)的合成

在500 mL燒瓶中加入4(5.00 g 14.6 mmol),二氯甲烷(200 mL),吡咯(5.04 mL 72.8 mmol)及丙酮(10.7 mL 146.0 mmol),混合溶液冷卻到0 ℃,滴加三氟乙酸(2.24 mL 29.2 mmol)。滴畢,恢復(fù)到室溫繼續(xù)攪拌12 h,用50 mL 0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液洗混合液一次,再用飽和食鹽水洗有機(jī)相三次直到中性,無水硫酸鈉干燥有機(jī)相。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑,殘余物柱色譜(petroleum ether∶CH2Cl2,8∶1)分離,除去溶劑得黃色固體,再用乙醇重結(jié)晶得白色固體5(4.75 g 產(chǎn)率:54.6 %)。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 4H), 5.92, 5.88 (s, 8H), 4.14-4.09 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.53, 1.51 (s, 20H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H).13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 154.8,138.5, 35.7,104.4,102.8,102.7,58.5,44.3,42.1,35.2, 29.8, 29.6, 28.7, 28.5, 27.9, 22.6.MS (m/z): HRMS (ESI) calcd for C20H29N3O2([M+H]+): 598.4121, found: 598.4118.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物1-3的合成

化合物1-3均參考文獻(xiàn)[18]進(jìn)行合成。

2.2 催化劑用量對(duì)化合物4合成產(chǎn)率的影響

本文以吡咯作為溶劑,考察了催化劑三氟乙酸用量對(duì)化合物4反應(yīng)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表1。

由表1可知,催化劑三氟乙酸加入過量或者不足量均會(huì)造成產(chǎn)物收率的降低。這可能是由于原料1-Boc-4-乙?；哙?是一個(gè)具有大位阻的化合物,加入不足量的催化劑并不能得到化合物4,而催化劑過量會(huì)形成大量的吡咯聚合產(chǎn)物,并會(huì)水解Boc,

表1 催化劑用量對(duì)化合物4合成產(chǎn)率的影響

同樣會(huì)降低化合物4的收率。同時(shí),吡咯作為一個(gè)活潑的化合物很容易被氧化,也會(huì)導(dǎo)致化合物4產(chǎn)率的降低。因此加入適量的催化劑才能得到較高產(chǎn)率的化合物4。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),加入催化劑的量為1-Boc-4-乙?；哙?的1.8倍能夠取得比較好的收率。

2.3 溶劑和反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物5合成產(chǎn)率的影響

本文研究了室溫下,按照實(shí)驗(yàn)部分1.2.2.5的物料配比加入反應(yīng)物,在相同催化劑下對(duì)反應(yīng)的溶劑和時(shí)間進(jìn)行了考察,發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物5的反應(yīng)的產(chǎn)率隨溶劑的變化不大,但是隨反應(yīng)時(shí)間變化較大。

表2 溶劑和時(shí)間對(duì)目標(biāo)化合物5產(chǎn)率的影響

由表2可知,二氯甲烷作溶劑反應(yīng)12 h通過一步合成,所得目標(biāo)化合物的產(chǎn)率最高,與文獻(xiàn)報(bào)道的其他meso位單取代基杯[4]吡咯10%-30%的產(chǎn)率相比[13-14],目標(biāo)化合物5 的收率54.6%明顯高于已報(bào)道的meso位單取代基杯[4]吡咯。過長的反應(yīng)時(shí)間會(huì)造成反應(yīng)物的Boc基團(tuán)在酸性溶液中脫除,因此所得產(chǎn)物的收率較低。

與二氯甲烷作溶劑相比,目標(biāo)化合物在甲醇中有稍低的產(chǎn)率,這可能是因?yàn)楦碑a(chǎn)物八甲基杯[4]吡咯在甲醇中容易析出,反應(yīng)向著有利于形成八甲基杯[4]吡咯的方向進(jìn)行,不利于meso位單取代基杯[4]吡咯的生成,導(dǎo)致產(chǎn)率有所降低。

2.4 催化劑對(duì)目標(biāo)化合物5合成產(chǎn)率的影響

在上述研究的基礎(chǔ)上,以二氯甲烷作為溶劑,考察了催化劑對(duì)目標(biāo)化合物5合成產(chǎn)率的影響,結(jié)果見表3。

表3 催化劑對(duì)目標(biāo)化合物5產(chǎn)率的影響

由表3可知,等摩爾量的三氟乙酸、甲磺酸或者三氟化硼乙醚作為催化劑,所得到的目標(biāo)化合物5的產(chǎn)率沒有太大變化,但用相同摩爾量的鹽酸催化產(chǎn)物收率降低。這可能是由于鹽酸是一種強(qiáng)酸,容易使原料上的Boc脫除,致使產(chǎn)物的收率降低。

3 結(jié)論

本工作以1-Boc-4-哌啶甲酸為原料,通過?；?、酯交換、水解反應(yīng),合成了重要的中間體1-Boc-4-乙酰基哌啶(3)。在室溫下,以其為原料合成了新化合物1-Boc-4-(1, 1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶(4)。然后在二氯甲烷中,化合物1-Boc-4-(1, 1-二(2-吡咯烷基)乙基)哌啶(4)、吡咯及丙酮在三氟乙酸催化下合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)通過核磁共振譜與高分辨率質(zhì)譜分析確定。

Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)具有1-Boc-哌啶基,脫去Boc基團(tuán)后生成具有活性的哌啶基團(tuán),能夠比較容易地對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾,得到相應(yīng)的功能性杯[4]吡咯化合物。因此,Meso-七甲基-meso-(1-Boc-哌啶基)杯[4]吡咯(5)的合成為其在藥物、材料方面的應(yīng)用研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

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Synthesis of Meso-heptamethyl-meso-(1-Boc-piperidine) Calix[4]Pyrrole

HE Yingchun1,WANG Mengliang1,HUANG Yuejun2,LIU Diansheng1,PAN Jigang1*

(1.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,ShanxiUniversity,Taiyuan030006,China;2.ShanxiPharmaceutialCollege,Taiyuan030031,China)

Meso-heptamethyl-meso-(1-Boc-piperidine)calix[4]pyrrole (5), a new compound, was synthesized from the condensation reaction of pyrrole, acetone and 1-Boc-4-(1, 1-bis (2-pyrrolidinyl)ethyl)piperidine (4)(yield 54.3%) which was prepared by 1-Boc-piperidine-4-carboxylic acid as starting material via acylation, transesterification, hydrolytic and condensation reaction, catalyzed by trifluoroacetic acid under room temperature (yield 54.6%). The compounds were characterized by1HNMR,13CNMR and ESI-HRMS.

1-Boc-4-acetylpiperidine;condensation reaction;1-Boc-4-(1, 1-bis (2-pyrrolidinyl)ethyl)piperidine;meso-heptamethyl-meso-(1-Boc-piperidine)calix[4]pyrrole;pyrrole

10.13451/j.cnki.shanxi.univ(nat.sci.).2017.01.015

2016-10-11；

2016-10-27

山西省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(20100321100)

何迎春(1987-),男,內(nèi)蒙古呼和浩特人,博士研究生,研究方向:功能分子設(shè)計(jì)與合成。

*通信作者：潘繼剛(PAN Jigang),E-mail:panjigang-sxu@163.com

O626

A

0253-2395(2017)01-0112-05