許曉娜，喬虹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科五病區(qū)，黑龍江 哈爾濱 150086)

·綜 述·

胰高血糖素樣多肽- 1在2型糖尿病治療中的新進(jìn)展

許曉娜，喬虹

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝病科五病區(qū)，黑龍江 哈爾濱 150086)

胰高血糖素樣多肽(GLP- 1)是由進(jìn)食刺激腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰素，通過與GLP- 1R結(jié)合發(fā)揮胰腺內(nèi)和胰腺外兩方面的功能。在人體，GLP- 1R廣泛分布在腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、腎臟、垂體、心臟及血管內(nèi)皮等部位。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，GLP- 1除了有促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生且抑制其凋亡等胰腺內(nèi)作用外，還表現(xiàn)出許多令人欣喜的胰腺外功能，如：抑制胃排空、增加飽腹感、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性及心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等保護(hù)作用?；贕LP- 1獨(dú)特的胰腺內(nèi)和胰腺外生理功能，在2型糖尿病(T2DM)的病理生理中GLP- 1成為重要的阻止疾病進(jìn)展的保護(hù)性因素。近年來研究者一直試圖拓展以GLP- 1為靶點(diǎn)的治療策略在T2DM中的應(yīng)用。因此，作者對(duì)GLP- 1在T2DM病理生理中的作用、相關(guān)分子作用機(jī)制的研究新進(jìn)展以及GLP- 1在T2DM治療方面的新突破進(jìn)行綜述。

胰高血糖素樣多肽- 1； 2型糖尿??； 胰島素抵抗； L細(xì)胞； 腸促胰素；綜述

我國糖尿病患病率呈迅速增加趨勢，最新調(diào)查結(jié)果顯示，截止到2010年中國成年人患病率達(dá)到11.6%，患病人數(shù)居于世界首位。由于糖尿病不可徹底治愈，所以糖尿病患者的生命質(zhì)量嚴(yán)重下降[1]。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能缺陷是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)公認(rèn)的兩大發(fā)病機(jī)制，而前者貫穿于T2DM的始終，后者隨著疾病的進(jìn)展逐漸加重。多年來，各種降糖藥物和胰島素制劑即使能將血糖控制良好，也不能阻止胰島β細(xì)胞的衰竭和T2DM相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展。但是，以胰高血糖素樣多肽- 1 (glucagon like peptide- 1，GLP- 1)為基礎(chǔ)的新型降糖藥物，在改善血糖代謝的同時(shí)亦能改善胰島素抵抗，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，此外，還表現(xiàn)出許多令人欣喜的胰腺外功能，抑制胃排空、增加飽腹感、增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性及心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等保護(hù)作用?；贕LP- 1獨(dú)特的胰腺內(nèi)和胰腺外功能，以GLP- 1為靶點(diǎn)的新型治療策略一直是近年的研究熱點(diǎn)。因此，作者對(duì)GLP- 1在T2DM病理生理中的作用、相關(guān)分子作用機(jī)制的研究新進(jìn)展以及GLP- 1在T2DM治療方面的新突破進(jìn)行綜述如下。

1 GLP- 1的概述

1926年，Zunz和LaBarre首次提出“腸促胰素”的概念，并大膽猜想腸促胰素可用于治療T2DM。GLP- 1主要由腸道L細(xì)胞分泌,有研究發(fā)現(xiàn)胰島α細(xì)胞也可分泌少量的GLP- 1。在人體，L細(xì)胞的密度從近端腸道到遠(yuǎn)端腸道逐漸增加，在回腸下端和結(jié)腸中密度最高。研究發(fā)現(xiàn)餐后GLP- 1的分泌呈雙相性，早相大約在餐后30 min出現(xiàn)，與進(jìn)食后腸道迷走神經(jīng)通路激活有關(guān)；第2相中GLP- 1的分泌峰值延長，在餐后60～120 min,與未完全消化的食物對(duì)下段腸道中L細(xì)胞的直接刺激有關(guān)[2]。

研究證明，GLP- 1必須與GLP- 1受體(GLP- 1R)結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。在人體，GLP- 1R廣泛分布在腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、腎臟和心臟等部位。因此，越來越多研究發(fā)現(xiàn)，GLP- 1除了有促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生且抑制其凋亡等胰腺內(nèi)作用外，還表現(xiàn)出許多令人欣喜的胰腺外功能[3]。見表1。

表1 GLP- 1的胰腺外功能

Tab 1 The extrapancreatic functions of GLP- 1

部 位胰腺外生理功能部 位胰腺外生理功能脂肪組織抑制白色脂肪組織中脂質(zhì)生成促進(jìn)棕色脂肪組織的升熱作用胃腸系統(tǒng)抑制胃排空和腸蠕動(dòng)肝臟抑制葡萄糖輸出抑制肝脂肪變性甲狀腺C細(xì)胞促進(jìn)降鈣素分泌骨代謝間接抑制骨吸收促進(jìn)骨生成腎臟促進(jìn)Na+的分泌舒張腎動(dòng)脈調(diào)整腎血流心血管系統(tǒng)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制心肌細(xì)胞凋亡抗動(dòng)脈粥樣硬化縮小心肌梗死面積增加心肌細(xì)胞葡萄糖利用神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)神經(jīng)纖維增生改善記憶力促進(jìn)飽腹感的產(chǎn)生肺臟增加胎鼠肺表面活性蛋白促進(jìn)胎鼠肺發(fā)育其他激活下丘腦-垂體-腎上腺軸促進(jìn)免疫細(xì)胞抗炎因子生成

2 GLP- 1是阻止T2DM進(jìn)展的保護(hù)性因素

數(shù)十年來，關(guān)于T2DM患者GLP- 1分泌情況說法不一。最新Meta分析顯示：T2DM患者在口服葡萄糖或者進(jìn)餐之后，與非T2DM患者相比并沒有表現(xiàn)出明顯的GLP- 1分泌減少。T2DM患者的GLP- 1功能，與健康個(gè)體相比相對(duì)保持不變。但是，高HbA1c水平與GLP- 1的分泌呈負(fù)相關(guān)[4]。有趣的是，除此之外GLP- 1的分泌在T2DM的進(jìn)展中似乎發(fā)生了“代償性的變化”。齲齒動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)證明，IL- 6可通過促進(jìn)L細(xì)胞和胰島α細(xì)胞分泌GLP- 1，增加胰島素分泌；而且，T2DM患者胰島α細(xì)胞分泌的GLP- 1要比健康人多[5]。這說明，隨著T2DM的進(jìn)展，胰高血糖素原的加工處理過程發(fā)生了朝向GLP- 1的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)變，以“援救”衰弱的胰島β細(xì)胞功能。GLP- 1也可以通過旁分泌的方式刺激小腸絨毛的迷走傳入神經(jīng)，將腸道信息傳至下丘腦和延髓的飽食中樞，通過調(diào)節(jié)進(jìn)食和胃排空間接調(diào)節(jié)血糖代謝[6]。

臨床研究證明，以GLP- 1為基礎(chǔ)的治療在減輕體重和控制血糖方面療效顯著。這與GLP- 1在T2DM病理生理中獨(dú)特的胰腺內(nèi)和胰腺外功能密切相關(guān),如圖1所示,GLP- 1在T2DM的發(fā)生發(fā)展中是非常重要的阻止疾病進(jìn)展的因素。

圖1 GLP- 1在T2DM病理生理中的作用

Fig 1 The role of GLP- 1 in the pathophysiology of T2DM

3 GLP- 1阻止T2DM進(jìn)展的分子機(jī)制

正常情況下，GLP- 1通過與胰腺β細(xì)胞上的GLP- 1R結(jié)合提高細(xì)胞內(nèi)cAMP和PKA的水平，促進(jìn)胰島素的分泌。近來研究發(fā)現(xiàn)，GLP- 1可以通過多種方式阻止T2DM進(jìn)展。(1) GLP- 1可修復(fù)葡萄糖依賴性胰島素分泌(GSIS)信號(hào)系統(tǒng)：對(duì)于T2DM，胰腺β細(xì)胞長期暴露于高糖環(huán)境，胞內(nèi)應(yīng)力纖維的含量增加，能抵抗葡萄糖誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白的重構(gòu)，而肌動(dòng)蛋白的重構(gòu)對(duì)GSIS信號(hào)系統(tǒng)來說非常重要。GLP- 1可以修復(fù)糖毒性導(dǎo)致的肌動(dòng)蛋白骨架的改變，通過PKA依賴的方式抑制RhoA- ROCK信號(hào)途徑，將糖毒性誘導(dǎo)的應(yīng)力纖維拆解，修復(fù)GSIS信號(hào)系統(tǒng)[7]。(2) GLP- 1抑制胰高血糖素的分泌：研究認(rèn)為，這種作用與胰腺β細(xì)胞功能狀態(tài)無關(guān)，可能是通過生長抑素依賴的方式間接地抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素[8]。(3) GLP- 1促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖：TCF7L2是通過Wnt/連環(huán)蛋白b途徑激活的轉(zhuǎn)錄因子，在胰腺β細(xì)胞的生理功能中起關(guān)鍵作用。TCF7L2基因變異與胰腺β細(xì)胞功能衰竭和T2DM發(fā)病明顯相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP- 1類似物可以通過cAMP/PKA敏感性機(jī)制抑制AKT和ERK1/2，提高連環(huán)蛋白b的磷酸化和穩(wěn)定性，激活胰島β細(xì)胞內(nèi)的Wnt/連環(huán)蛋白b信號(hào)途徑，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的生成，改善胰腺β細(xì)胞功能；同時(shí)，通過提高連環(huán)蛋白b/TCF7L2介導(dǎo)的周期蛋白D1mRNA的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)β細(xì)胞的增殖[9]。(4) GLP- 1抑制胰島β細(xì)胞凋亡：關(guān)于GLP- 1抑制胰腺β細(xì)胞凋亡的機(jī)制仍不完全清楚；近來發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+耗竭引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激反應(yīng)是胰腺β細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一，Kim等[10]曾證明，艾塞那肽可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)修復(fù)肌漿網(wǎng)中的鈣泵，補(bǔ)充內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過度消耗的Ca2+，阻止磺脲類藥物誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞的凋亡。(5) GLP- 1改善胰島素抵抗：在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下GLP- 1可以通過一系列間接機(jī)制，如改變能量利用率，減少肝內(nèi)脂質(zhì)合成或依賴完整的副交感神經(jīng)系統(tǒng)阻止果糖誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂，抑制肝內(nèi)VLDL的過度生成等，在一定程度上改善胰島素抵抗[11]?？傊?，進(jìn)一步探索GLP- 1阻止T2DM進(jìn)展的分子機(jī)制，可以發(fā)現(xiàn)更多以GLP- 1為基礎(chǔ)的治療T2DM的新靶點(diǎn)。

4 以GLP- 1為基礎(chǔ)的降糖藥物研究進(jìn)展

由于GLP- 1極不穩(wěn)定，在體內(nèi)易被二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)降解，半衰期不足2 min。因此,外源性的GLP- 1無法直接制作成藥物用于糖尿病的治療。針對(duì)體內(nèi)GLP- 1 迅速被DPPⅣ降解的問題,研制可耐受DPPⅣ的GLP- 1類似物及DPPⅣ抑制劑是主要的解決辦法。

4.1 GLP- 1受體激動(dòng)劑

Exendin- 4是從美洲希拉毒蜥的唾液中提取的，是GLP- 1的天然類似物，與其有著相似的作用，其氨基酸序列中8甘氨酸(8Gly)位點(diǎn)不是DPPⅣ酶的降解位點(diǎn)，并且其氨基酸序列中C末端多出GLP- 1所沒有的9個(gè)殘基(PSSGAPPPS)，不易被肽鏈內(nèi)切酶降解。目前以GLP- 1及其天然類似物Exendin- 4為基礎(chǔ)研發(fā)的長效GLP- 1受體激動(dòng)劑,已成為新型糖尿病治療藥物的研究熱點(diǎn)。2005年首個(gè)獲準(zhǔn)上市的GLP- 1受體激動(dòng)劑艾塞那肽(Exenatide, ByettaR)就是人工化學(xué)合成的Exendin- 4。目前常用的短效制劑有艾塞那肽、利司那肽(lixisenatide)，長效制劑有利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、阿必魯肽(albiglutide)和度拉糖肽(dulaglutide)等等。

此外，國內(nèi)外各大制藥公司正在試圖用各種方法研制新型GLP- 1受體激動(dòng)劑，例如：(1)通過基因工程手段對(duì)GLP- 1或Exendin- 4的氨基酸序列進(jìn)行改造，以得到穩(wěn)定性較高的長效GLP- 1受體激動(dòng)劑；(2)對(duì)GLP- 1或Exendin- 4結(jié)構(gòu)進(jìn)行糖基化、?；?、聚乙二醇等化學(xué)修飾，來保持或增強(qiáng)其生物活性；(3)使用載體蛋白如人血清白蛋白、免疫球蛋白(主要是IgG)的Fc片段及轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin, Tf)等構(gòu)建GLP- 1及其類似物Exendin- 4融合蛋白，以延長GLP- 1受體激動(dòng)劑的半衰期[12]。

4.2 DPPⅣ抑制劑

DPPⅣ抑制劑具有與DPPⅣ的天然底物GLP- 1相似的結(jié)構(gòu)，因而可競爭性地與DPPⅣ的活性部位結(jié)合，防止GLP- 1被DPPⅣ水解，減少GLP- 1的降解，增加GLP- 1的血液濃度，從而改善血糖控制。目前DPPⅣ抑制劑在我國上市的主要藥物有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，此幾種藥物服藥時(shí)間與進(jìn)食無關(guān)，維格列汀需每天2次給藥，余者均為每天給藥1次。不同DPPⅣ抑制劑之間在半衰期、達(dá)峰時(shí)間、口服生物利用度及蛋白結(jié)合率等方面存在一定差異。DPPⅣ抑制劑針對(duì)α、β細(xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，單用或與其他降糖藥物聯(lián)用均顯示出良好的降糖效果，且耐受性和安全性較好[13]。

5 以GLP- 1為基礎(chǔ)的研究在T2DM治療中的新突破

近來研究發(fā)現(xiàn)，多種新型的基于GLP- 1的治療策略，如增加對(duì)遠(yuǎn)端腸道L細(xì)胞的刺激、提高GLP- 1的分泌水平和作用效應(yīng)等均表現(xiàn)出明顯的抗T2DM的效果。比如，Ma等[14]曾嘗試將特制的含少量營養(yǎng)物質(zhì)的腸溶丸直接送至小鼠的遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過增加對(duì)遠(yuǎn)端腸道L細(xì)胞的刺激提高GLP- 1的分泌，可以改善T2DM小鼠的血糖代謝和胰島素抵抗。隨后，Chambers等[15]的研究得出相似的結(jié)論——即通過特制的菊糖丙酸鹽酯/短鏈脂肪酸復(fù)合物將丙酸鹽特定地輸送至人體結(jié)腸，可以刺激L細(xì)胞分泌更多的GLP- 1。早先研究認(rèn)為，12α羥化酶膽汁酸可以促進(jìn)脂質(zhì)吸收，加重胰島素抵抗[16]；而近來研究發(fā)現(xiàn)，12α羥化酶膽汁酸基因Cyp8b1缺失的小鼠，其上段腸道對(duì)脂質(zhì)的吸收受抑制，到達(dá)遠(yuǎn)端回結(jié)腸的游離脂肪酸增多，對(duì)L細(xì)胞的刺激增加，GLP- 1的分泌水平同樣升高[17]。此外，有研究者通過特制的GLP- 1/雌激素結(jié)合物，將雌激素特異性地送至表達(dá)GLP- 1R的細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌激素可增強(qiáng)GLP- 1對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用[18]。而Irwin等[19]發(fā)現(xiàn)，對(duì)高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠來說，縮膽囊素(cholecystokinin，CCK)/GLP- 1復(fù)合物與單獨(dú)的CCK類似物和GLP- 1類似物相比，表現(xiàn)出更強(qiáng)的促胰島素分泌、降低血糖、增加飽腹感的作用?？梢?，這類激素復(fù)合制劑很有可能成為將來T2DM治療的新方向。另外，小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葡萄籽提取物原花青素可以增加血漿中活性GLP- 1的水平，改善小鼠的糖代謝[20]。綜上所述，基于GLP- 1在T2DM病理生理中的獨(dú)特的胰腺內(nèi)和胰腺外功能，未來以GLP- 1為基礎(chǔ)的治療方法會(huì)越來越豐富。

6 結(jié) 語

GLP- 1是機(jī)體重要的腸促胰素之一，發(fā)揮著獨(dú)特的胰腺內(nèi)和胰腺外功能，是非常重要的抵制T2DM進(jìn)展的保護(hù)性因素。研究GLP- 1在T2DM中的病理生理作用及相關(guān)分子機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)更多的以GLP- 1為基礎(chǔ)的治療靶點(diǎn)。此外，基于GLP- 1多樣的胰腺外功能，相信以GLP- 1為基礎(chǔ)的研究成果不僅可以豐富T2DM的治療，而且在T2DM合并心血管、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療中也會(huì)有令人欣喜的突破。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 08- 22

2016- 12- 05

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81172742、81473053);黑龍江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(ZD201220)

許曉娜(1989-)，女，河南鄭州人，在讀碩士研究生。E- mail:18845077275@163.com

喬虹 E- mail:qiaoh0823@sina.com

許曉娜,喬虹.胰高血糖素樣多肽- 1在2型糖尿病治療中的新進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(2):270- 274.

R587.1

A

1671- 6264(2017)02- 0270- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.028