陳涌斌，鐘詩(shī)龍，劉 媛，黃煥雷，盧 聰

［1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，廣州510100；2.廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510100；3.廣東省心血管病研究所心外科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510100］

CYP4F2基因多態(tài)性影響華法林初始治療效果的臨床研究

陳涌斌1，鐘詩(shī)龍1，劉 媛2，黃煥雷3，盧 聰3

［1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，廣州510100；2.廣東省心血管病研究所心內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510100；3.廣東省心血管病研究所心外科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510100］

目的研究心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝治療的初始劑量的個(gè)體化區(qū)別，分析CYP4F2 rs2108622基因型對(duì)口服華法林初始劑量的影響。方法入選廣東省心血管病研究所2000年至2008年瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝治療的患者，回顧患者一般資料、臨床資料、用藥劑量、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）和進(jìn)入治療窗時(shí)間（INR≥1.8）、超出治療窗時(shí)間（INR>3.5）。結(jié)果本次研究共有769例患者資料齊全，民族均為中國(guó)漢族，其中CYP4F2基因型為CC型的患者占65.8%（n=506），CT型28.7%（n=221），TT型5.5%（n=42）。按基因型不同分別分析進(jìn)入治療窗（INR>1.8）和過(guò)度抗凝（INR>3.5）的時(shí)間發(fā)現(xiàn)，不同基因型之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論CYP4F2基因型多態(tài)性對(duì)于口服華法林初始劑量存在一定的影響。

華法林；CYP4F2；個(gè)體化用藥；藥代動(dòng)力學(xué)

自20世紀(jì)50年代發(fā)明至今，華法林已成為世界上最廣泛使用的口服抗凝劑，主要用于治療深靜脈血栓、心房顫動(dòng)以及心臟瓣膜置換術(shù)后患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)每年有超過(guò)250張華法林處方；世界范圍的處方數(shù)已經(jīng)達(dá)到總?cè)丝诘?.5%～ 1.5%［1］。然而，這么大劑量的使用并沒(méi)有將其副作用降到最低。研究資料顯示，在美國(guó)每年住院患者因藥物治療引起的不良反應(yīng)有200多萬(wàn)例，其中有10萬(wàn)例是致命性的。在2007年～2009年間，美國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)藥物相關(guān)性總住院人次的1/3與華法林有關(guān)，華法林也因此一躍成為十大藥物相關(guān)性住院事件之首。事實(shí)上，由于個(gè)體的性別、年齡、體質(zhì)的不同，用藥史以及對(duì)藥物的過(guò)敏性、高敏性、耐受性的差異，會(huì)對(duì)相同的用藥方案表現(xiàn)出不同的效果，需要對(duì)藥效的個(gè)體差異進(jìn)行研究，才能達(dá)到最合理用藥的目的［2］。目前針對(duì)華法林個(gè)體化用藥的研究已深入到基因遺傳學(xué)層面，然而，大部分研究針對(duì)的基因?yàn)镃YP2C9和VKORC1，且主要以研究基因型對(duì)華法林穩(wěn)定劑量的影響，但是在初始治療階段，華法林相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高。因此，本研究主要目的在于探討不同CYP4F2基因型患者口服華法林初始治療階段的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選了2000年5月至2008年9月在廣東省人民醫(yī)院行心臟瓣膜置換術(shù)（HVR）后長(zhǎng)期口服華法林抗凝治療的中國(guó)患者769例。入選標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜置換術(shù)后接受華法林長(zhǎng)期抗凝治療的中國(guó)患者；年齡18歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常范圍2倍以上；腎功能不全，肌酐清除率<50 mL/min；甲狀腺功能異常。每一個(gè)入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

利用廣東省人民醫(yī)院病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集患者的一般資料、臨床資料、用藥方案、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。所有患者在行瓣膜置換術(shù)后第2天口服華法林，并于服藥后第2天晨（12 h內(nèi)）抽取外周靜脈血5 mL于乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）管，采用投射比濁光學(xué)法測(cè)定PT-INR值。

1.3 基因檢測(cè)方法

抽取入選患者外周靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鈉抗凝，使用DNA提取試劑盒（北京天根）提取DNA，利用RNA探針技術(shù)行CYP4F2 rs2108622等位基因分析（Applied Biosystems美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）。所有操作過(guò)程嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 研究終點(diǎn)

本研究主要觀(guān)察入組患者在開(kāi)始口服華法林治療后的28 d內(nèi)的INR，統(tǒng)計(jì)首次進(jìn)入治療窗的時(shí)間（INR≥1.8）和首次過(guò)度抗凝的時(shí)間（INR≥3.5）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用卡方檢驗(yàn)CYP4F2 rs2108622基因型是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。計(jì)量資料采用（±s）表示，對(duì)所有計(jì)量資料均先進(jìn)行單樣本K-S正態(tài)分布檢驗(yàn)。兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)間比較采用方差分析（ANOVA）檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

2000年5月至2008年9月廣東省心血管病研究所心內(nèi)科、心外科門(mén)診共收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的心臟瓣膜置換術(shù)后患者1 003例，其中臨床資料完整并達(dá)到INR治療標(biāo)準(zhǔn)的患者共769例。769例患者均為華人漢族，均接受過(guò)心臟瓣膜置換術(shù)（HVR），其中男345例（44.9%），女424例（55.1%），年齡（46.81±11.98）歲，體表面積（1.63±0.14）m2，體質(zhì)量指數(shù)（21.04±2.99）kg/m2，吸煙64例（8.3%），飲酒19例（2.5%）。

2.2 不同基因型患者進(jìn)入治療窗和超出治療窗所需時(shí)間比較

769例患者均行基因檢測(cè)，其CYP4F2基因分型及占比如表1。經(jīng)卡方檢驗(yàn)顯示群體代表性符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。此外，采用方差分析（ANOVA）檢驗(yàn)顯示，首次進(jìn)入治療窗時(shí)間（INR>1.8）和過(guò)度抗凝（INR>3.5）時(shí)間在不同CYP4F2基因型的患者有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［F（INR>1.8）=16.203，P（INR>1.8）= 0.000<0.05；F（INR>.5）=4.372，P（INR>3.5）=0.013<0.05］，說(shuō)明CYP4F2不同基因型患者口服華法林抗凝治療效果有差異。

表1 不同基因型患者進(jìn)入治療窗和超出治療窗所需時(shí)間比較 ［d，±s］

表1 不同基因型患者進(jìn)入治療窗和超出治療窗所需時(shí)間比較 ［d，±s］

基因型CC CT TT F值P值n（%）506（65.8）221（28.7）42（5.5）進(jìn)入治療窗時(shí)間（INR>1.8）6.80±0.26 7.43±0.44 12.57±1.40 16.203 0.000過(guò)度抗凝時(shí)間（INR>3.5）23.39±0.37 25.07±0.45 25.38±0.93 4.372 0.013

2.3 Kaplan-Meier生存分析結(jié)果

行Kaplan-Meier生存分析可得圖1和圖2，顯示CYP4F2 CC型人群對(duì)華法林敏感性較強(qiáng)，在進(jìn)入治療窗（INR>1.8）所需時(shí)間較少，同時(shí)，該型患者比起其他患者也承擔(dān)著更易抗凝過(guò)度（INR>3.5）的風(fēng)險(xiǎn)；而CYP4F2 TT型人群則相反，進(jìn)入治療窗時(shí)間所需時(shí)間較長(zhǎng)，同時(shí)也不易服藥過(guò)度。換言之，CYP4F2 CC型患者所需華法林口服劑量明顯比其他兩型患者少，而CYP4F2 TT型口服量最大。

圖1 不同基因型患者首次進(jìn)入治療窗（INR>1.8）所需時(shí)間Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)圖［不同CYP4F2基因型患者，進(jìn)入治療窗時(shí)間所需時(shí)間有明顯區(qū)別（P=0.000<0.05）］

圖2 不同基因型患者首次超出治療窗所需時(shí)間Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)圖［CYP4F2不同基因型患者在首次超出治療窗所需的時(shí)間明顯不同（P=0.013<0.05）］

3 討論

本研究納入了769例心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝治療患者，研究CYP4F2 rs2108622基因型在初始治療階段對(duì)INR進(jìn)入治療窗（INR≥1.8）和超過(guò)治療窗（INR≥3.5）時(shí)間的影響發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到治療窗的患者中，攜帶CC型患者比TT型患者明顯較快，同樣，在CC型患者比其他患者更容易產(chǎn)生過(guò)度抗凝。因此，對(duì)于攜帶CYP4F2 rs2108622 CC基因型患者需要減少華法林的起始劑量，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，國(guó)際上關(guān)于華法林在體內(nèi)代謝途徑的研究可以追溯到1968年［5］。藥效學(xué)研究表明，華法林主要作用于維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物（vitamin K epoxide reductase，VKOR），通過(guò)破壞維生素K的生理循環(huán)，減少具有活性的還原性維生素K，從而阻斷凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白C和S的活化達(dá)到抗凝的目的。目前已有大量的研究表明，VKOR其中一個(gè)亞單位VKORC1的基因rs9923231（-1639G→A）突變，可導(dǎo)致凝血因子的缺乏和降低華法林效果，即華法林抵抗。在藥代動(dòng)力學(xué)方面，華法林的主要成分左旋華法林異構(gòu)體在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素酶P450代謝，因此，細(xì)胞色素酶P450的編碼基因多態(tài)性導(dǎo)致了華法林個(gè)體化差異。研究表明，細(xì)胞色素酶P450的編碼基因CYP2C9*2 rs1799853和CYP2C9*3 rs1057910的基因變異，導(dǎo)致了患者對(duì)華法林的需求量降低［3，4］。若將上述兩個(gè)基因類(lèi)型聯(lián)合患者身高、體質(zhì)量等非遺傳因素，對(duì)患者華法林需求量進(jìn)行預(yù)測(cè)，可解釋約50%的個(gè)體間差異［5-8］。

近日，有報(bào)道稱(chēng)細(xì)胞色素酶的另一個(gè)編碼基因CYP4F2（rs2108622，c.12997G>A，V433M）的多態(tài)性同樣影響了患者對(duì)華法林的需求量，CYP4F2基因型為T(mén)T的患者平均比基因型為CC的患者需求量大1 mg/d，即每多一個(gè)T等位基因，對(duì)于華法林的需求量增加4%～12%。日本的一項(xiàng)人類(lèi)全基因組研究亦證實(shí)了CYP4F2 rs2108622等位基因型和華法林需求量之間的關(guān)系［9］；也有其他研究計(jì)算得知CYP4F2 rs2108622基因多態(tài)性決定了約2%～ 7%的個(gè)體間用藥差異。而我們?cè)?012年發(fā)表的文章揭示了CYP4F2和CYP2C9、VKORC1一起對(duì)于需要口服抗凝藥治療的患者對(duì)華法林的需求量［10］。然而，國(guó)外亦有報(bào)道，CYP4F2 rs2108622基因型對(duì)于華法林的影響并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11-13］。最新的一項(xiàng)系統(tǒng)性研究指出，CYP4F2對(duì)于香豆素類(lèi)抗凝藥的需求量存在一定的影響效果［14］。在歐洲人群實(shí)行的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整CYP2C9和VKORC1基因的影響后，CYP4F2 rs2108622基因型與華法林需求量有顯著關(guān)聯(lián)。除此之外，一系列的研究也表明，CYP4F2 rs2108622基因型對(duì)于口服香豆素類(lèi)抗凝藥有一定的影響作用［15，16］。

CYP4F2對(duì)于華法林的藥理機(jī)制也已經(jīng)被闡明：維生素K是一種脂溶性維生素，在體內(nèi)，維生素K存在著由還原型維生素K到氧化型維生素K再到還原型維生素K的生理循環(huán)，其中還原型維生素K主要參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧基化，激活凝血因子，從而達(dá)到凝血的作用。而華法林則是通過(guò)抑制維生素K的氧化還原酶，阻礙還原型維生素K的形成，從而達(dá)到抗凝血作用。由CYP4F2 rs2108622編碼的蛋白酶，輔助VKORC1蛋白，主要作用于催化維生素K的代謝，減少維生素K在肝細(xì)胞內(nèi)的貯存［17］，最終影響凝血功能，也影響了華法林的抗凝效果。

我們此前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2基因多態(tài)性和CYP2C9以及VKORC1一起，對(duì)于華法林的穩(wěn)定劑量，具有明確指導(dǎo)關(guān)系［10］；與此同時(shí)，一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)我國(guó)北方人群的研究亦發(fā)現(xiàn)，在針對(duì)VKORC1基因型進(jìn)行分組后，再進(jìn)行CYP4F2基因分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同CYP4F2基因型有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［18］；同樣，在針對(duì)我國(guó)中原地區(qū)的研究亦有類(lèi)似研究結(jié)果，CYP4F2可以影響最終華法林需求量［19］。

以上研究均表明了，在需要華法林抗凝治療的人群中，CYP4F2基因型對(duì)于最終華法林穩(wěn)態(tài)劑量有一定的影響，并可以將其基因型用于最終穩(wěn)態(tài)劑量的預(yù)測(cè)。但臨床經(jīng)驗(yàn)表明，在使用華法林治療的初始階段（1～3個(gè)月），因?yàn)樗幬锲鹦Ш褪Ь徛帩舛葮O不穩(wěn)定，患者出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)穩(wěn)定期可增高10倍以上。因此，有學(xué)者開(kāi)始研究在華法林初始治療階段的主要影響因素有哪些。國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium，IWPC）共搜集4大洲5 700例使用華法林治療的患者資料（其中包括華人在內(nèi)的亞洲人1 634例），最終證實(shí)，通過(guò)遺傳藥理學(xué)算法推測(cè)的劑量給藥優(yōu)于常規(guī)的5 mg起始劑量［6］。美國(guó)梅奧臨床醫(yī)學(xué)研究中心的研究表明，根據(jù)患者基因型調(diào)整給藥量，可以使總體住院率下降31%，因華法林相關(guān)并發(fā)癥總體住院率下降28%。而在最近新英格蘭雜志刊登的一篇前瞻性研究指明，若能在初始治療階段根據(jù)患者基因型給藥，可以使患者在治療的初始階段從中獲益更多［3］。另一篇針對(duì)英國(guó)人群的研究同樣證實(shí)了CYP4F2基因型對(duì)華法林初始治療階段的影響［20］。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)最新的研究指出，在開(kāi)始治療的前7 d，CYP4F2 rs2108622和CYP2C9 rs1057910、VKORC1 rs7294等幾個(gè)基因型共同對(duì)第3、4和6天的INR值產(chǎn)生了明顯的影響。這些研究結(jié)果均指出，基因多態(tài)性不僅對(duì)于穩(wěn)態(tài)劑量，同時(shí)在初始治療階段，亦有一定的影響，這與本研究結(jié)果有一致之處。

在國(guó)內(nèi)，隨著人口的老齡化，慢性心房顫動(dòng)患者增多，與血栓栓塞相關(guān)的心腦血管疾病發(fā)病率明顯上升，以及人工心臟瓣膜置換術(shù)的普及，使用華法林長(zhǎng)期抗凝治療的患者正日益增多。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也曾因?yàn)樯鲜鲅芯砍晒麅纱卫樟罡娜A法林的說(shuō)明書(shū)［21］，并提出，如果條件允許，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提供基因檢測(cè)，根據(jù)患者的基因型指導(dǎo)用藥，并且在華法林說(shuō)明書(shū)上加入了不同基因型的推薦劑量。然而，針對(duì)我國(guó)人群的隨機(jī)臨床試驗(yàn)嚴(yán)重缺乏，導(dǎo)致了目前關(guān)于華法林用藥的臨床實(shí)踐指南并未提出通過(guò)基因型對(duì)患者指導(dǎo)用藥。但是我們始終相信，隨著關(guān)于華法林的藥理機(jī)制的研究越來(lái)越多，更多的相關(guān)因素被發(fā)現(xiàn)，更多的機(jī)制被闡明，而這將更加有利于華法林穩(wěn)態(tài)劑量的預(yù)測(cè)，最終使得個(gè)體化用藥真正成為現(xiàn)實(shí)。同時(shí)，這也將作為藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)的成功應(yīng)用的典范而被引入到其他的治療領(lǐng)域中，開(kāi)啟真正個(gè)體化醫(yī)療的到來(lái)。

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A clinical survey of the association between CYP4F2 gene polymorphism and oral warfarin dose in the initiated period

CHEN Yong-bin1，ZHONG Shi-long1，LIU Yuan2，HUANG Huan-lei3，LU Cong3
（1.Medical Research Central，Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guangzhou 510100，China；2.Department of Cardiology，Guangdong Cardiovascular Institute，Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guangzhou 510100，China；3.Department of Cardiac Surgery，Guangdong Cardiovascular Institute，Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guangzhou 510100，China）

ObjectivesTo investigate the effect of genetic polymorphisms of CYP4F2 rs2108622 on the initial responses to warfarin in Chinese patients with heart valve replacement.MethodA retrospective study was conducted in Chinese patients receiving oral warfarin for anticoagulation treatment after heart valve replacement in Guangdong Cardiovascular Institute from 2000 to 2008.General data，clinical data，warfarin dose，international normalized ratio（INR）and duration to the first INR within the therapeutic range（INR≥1.8）and duration to the first INR greater than 3.5（INR>3.5）were followed up.ResultsTotally 769 patients were recruited，and all of them were Han nationality. Among all the enrolled cases，CYP4F2 rs2108622 CC，CT and CC genotype frequencies were 65.8%（n=506），28.7%（n=221）and 5.5%（n=42）.There were significant differences between duration to the first INR≥1.8 and duration to the first INR>3.5 among different genotypes（P<0.05）.ConclusionsThere was significant difference in the warfarin initial dose among genotypes in CYP4F2 rs2108622.

warfarin；CYP4F2；individualized dose；pharmacokinetics

R973+2

：A

：1007-9688（2017）02-0182-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.02.15

2016-05-04）

陳涌斌（1989-），男，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)樾难芡饪萍靶难車(chē)g(shù)期治療。