連世敏

[摘要] 目的 探討馬來酸桂哌齊特聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。 方法 選擇2014年3月～2016年3月我院收治符合納入標(biāo)準(zhǔn)的100例急性腦梗死患者，隨機(jī)分為治療組50例和常規(guī)對(duì)照組50例。兩組均予內(nèi)科常規(guī)治療，治療組予馬來酸桂哌齊特聯(lián)合依達(dá)拉奉治療。治療前后，以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分（NIHSS）、改良Barthel指數(shù)（BI）及梗死灶面積進(jìn)行療效判定。 結(jié)果 治療7 d、14 d 和21 d 后，治療組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組治療后梗死灶面積及Barthel指數(shù)較對(duì)照組顯著改善。治療組的并發(fā)癥與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 馬來酸桂哌齊特聯(lián)合依達(dá)拉奉能有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損及顯著改善患者的預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 馬來酸桂哌齊特；依達(dá)拉奉；急性腦梗死；神經(jīng)功能

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）34-0043-03

Observation on the efficacy of cinepazide maleate combined with edaravone in treatment of acute cerebral infarction

LIAN Shimin

No.5 Department of Neurology， Wafangdian Third Hospital， Wafangdian 116300， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of cinepazide maleate combined with edaravone in treatment of acute cerebral infarction. Methods 100 patients with acute cerebral infarction who were admitted to our hospital in accordance with the inclusion criteria were selected from March 2014 to March 2016. They were randomly divided into the cinepazide maleate combined with edaravone group（50 patients） and healthy control group （50 patients）. Both groups were given routine treatment of internal medicine， and at the same time， the treatment group was given gemcitabine maleate combined with edaravone. Before and after treatment， NIHSS， modified Barthel index and infarct area were applied to evaluate the curative effect. Results The NIHSS scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group at 7 days， 14 days and 21 days after treatment， and the differences were significant（P<0.05）； The infarct size and Barthel index in the treatment group were significantly improved after treatment compared with the control group（P<0.05）， the difference of complications between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Cinepazide maleate combined with edaravone in the treatment of acute cerebral infarction can effectively improve the neurological deficit in patients， which can significantly improve the prognosis of patients.

[Key words] Cinepazide maleate； Edaravone； Acute cerebral infarction； Neurological function

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是腦供血障礙，腦細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧，引起腦組織不可逆性損傷，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的神經(jīng)癥狀。重組組織型纖溶酶原激活劑或尿激酶靜脈溶栓是ACI治療的重要途徑，但溶栓治療應(yīng)在卒中后3～6 h 內(nèi)開始，使得能夠接受溶栓治療的患者數(shù)量非常有限[1，2]。因此，目前對(duì)ACI的治療多采用抗血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)等綜合治療。馬來酸桂哌齊特是一種新型哌嗪類藥物，具有擴(kuò)張血管和促進(jìn)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)代謝的雙重作用。而依達(dá)拉奉作為一種新的自由基清除劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用顯示其對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用[3]，近年來，我院聯(lián)合使用上述兩種藥物治療ACI并觀察臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月～2016年3月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的發(fā)病24 h 內(nèi)ACI患者100例，均為首次發(fā)病。診斷符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)急診顱腦CT或顱腦MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦外傷、腦出血、腦腫瘤及其他腦部病變者；（2）有嚴(yán)重并發(fā)癥或意識(shí)障礙不能進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)定者；（3）合并心、腎、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；（4）對(duì)多種藥物或治療藥物過敏者；（5）患者和家屬拒絕參與者；（6）住院前有過馬來酸桂哌和依達(dá)拉奉用藥史者。根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表分為兩組，每組50例。治療組：男27例，女23例；年齡59～76歲，平均（60.25±8.37）歲；NIHSS評(píng)分（23.53±1.82）分；伴糖尿病12例、冠心病 26例、慢性支氣管炎9例、高血壓21例；對(duì)照組：男26例，女24例；年齡60～75歲，平均（61.74±9.05）歲；NIHSS評(píng)分（23.17±1.98）分；伴糖尿病14例、冠心病25例、慢性支氣管炎8例、高血壓22例；兩組患者的年齡、性別、NIHSS評(píng)分、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2治療方法

對(duì)照組患者予常規(guī)治療：心電監(jiān)護(hù)、低流量吸氧，并同時(shí)給予調(diào)節(jié)血壓、血糖，糾正水電解質(zhì)紊亂，適當(dāng)使用脫水劑，抗血小板聚集及保護(hù)神經(jīng)功能、減輕腦水腫、改善微循環(huán)等對(duì)癥支持治療等。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050280，20 mL支）30 mg 加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每天 2 次，30 min 內(nèi)滴完；同時(shí)聯(lián)合馬來酸桂哌齊特注射液（北京四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020125，80 mg/支）320 mg 加 0.9% 氯化鈉注射液 500 mL 或 5% 葡萄糖注射液 500 mL 靜脈滴注（靜滴時(shí)間>2 h），每天 1 次，共 14 d。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]

比較兩組患者治療前后的腦梗死面積：采用核磁共振評(píng)估方法，異常區(qū)域體積測(cè)量采用更為清晰的高B值圖像，病變體積=異常面積×層厚；經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲原則對(duì)兩組患者治療前及治療后7 d、14 d、21 d 的各時(shí)間段進(jìn)行NIHSS評(píng)分，分值越高，表示病情越嚴(yán)重：（1）0～1分為正?；蜈呌谡?；（2）2～4分輕度；（3）5～15分為中度；（4）>15分為重度。治療1個(gè)月后評(píng)定患者的日常生活能力Barthel指數(shù)（BI）：分?jǐn)?shù)為0～100分，>60分為良好；41～60分為一般；≤40分為差；觀察分析兩組患者的顱內(nèi)高壓、頭暈、心肌缺血、肺部感染、水電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s），兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后梗死面積及治療后1個(gè)月Barthel指數(shù)比較

兩組患者治療后梗死面積均有不同程度降低，且治療組患者治療后改善情況優(yōu)于對(duì)照組，治療組治療后1個(gè)月Barthel指數(shù)明顯高于對(duì)照組。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較

治療組治療后7 d、14 d、21 d NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

治療組患者發(fā)生顱內(nèi)高壓4例、頭暈6例、肺部感染2例，對(duì)照組發(fā)生顱內(nèi)高壓18例、頭暈12例、心肌缺血2例、肺部感染4例、水電解質(zhì)紊亂1例，治療組的并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.28，P<0.05）。

3討論

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科臨床常見病、多發(fā)病，發(fā)病原因復(fù)雜，主要危險(xiǎn)因素包括冠心病、高血壓、高血脂、肥胖癥等疾病，與血液及血管異常引發(fā)的大腦動(dòng)脈堵塞關(guān)系密切。急性腦梗死病灶是由缺血中心區(qū)及周圍的缺血半暗帶組成，由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，因此改善缺血腦組織的血流灌注和減輕腦缺血再灌注損傷是降低ACI致死率、致殘率的重要途徑。國(guó)內(nèi)外研究表明：腦缺血再灌注損傷是一種多環(huán)節(jié)、多反應(yīng)的結(jié)果，其中自由基損傷、鈣超載、興奮性氨基酸和炎癥反應(yīng)是神經(jīng)細(xì)胞損傷的主要機(jī)制[5-7]。隨著我國(guó)逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，其發(fā)病率逐年上升，給社會(huì)及家庭造成極大傷害。

目前臨床對(duì)于急性腦梗死特效治療手段較少，因此對(duì)于急性腦梗死的治療方法及效果研究尤為重要。

馬來酸桂哌齊特是新一代哌嗪類鈣離子拮抗劑，除了能夠抑制鈣離子內(nèi)流、擴(kuò)張血管、增加血流量，有效提高微循環(huán)灌注外，研究還發(fā)現(xiàn)它還能通過抑制腺苷脫氨酶的作用而延遲腺苷的降解[8，9]。腺苷作為內(nèi)源性保護(hù)因子在腦缺血損傷中表現(xiàn)出了顯著的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，腺苷抑制突觸前興奮性氨基酸的釋放，減少了自由基的產(chǎn)生；抑制血小板和白細(xì)胞在血管內(nèi)的黏附激活和血管外浸潤(rùn)，降低血液黏度，防止血栓形成從而改善微循環(huán)[10]。同時(shí)促進(jìn)代謝循環(huán)，改善細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)狀況，提高腦抗氧及抗血能力，緩解神經(jīng)損傷。本研究結(jié)果表明，馬來酸桂哌齊特能夠顯著改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效，其藥理作用可能為通過擴(kuò)張血管，使血管平滑肌能夠在較短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)張與松弛，增加腦血流量，恢復(fù)缺血區(qū)腦組織血液循環(huán)，從而減輕腦缺血再灌注損傷，有助于ACI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。

ACI 后所產(chǎn)生的大量氧自由基釋放后可以引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷生物膜，造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的紊亂，從而進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重的繼發(fā)性腦損傷，也可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡造成神經(jīng)元受損[11，12]。依達(dá)拉奉是一種新型腦保護(hù)劑，兼有水溶性和脂溶性小分子基團(tuán)，血腦屏障的通透率高達(dá)60%，靜脈滴注10 min 即可達(dá)到有效的血藥濃度，其具有清除自由基，抑制神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的過氧化及遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而減少梗死體積，改善神經(jīng)缺損癥狀。其主要作用表現(xiàn)為：（1）增強(qiáng)腦組織 SOD 活力，降低 MDA 水平；（2）抑制黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶的活性，抑制白細(xì)胞三烯等炎性介質(zhì)的釋放；（3）及時(shí)有效清除清除氧自由基，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、上調(diào)線粒體跨膜電位、降低鈣超載及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)前列腺環(huán)素的生成，從而減輕腦水腫和組織損傷，減少遲發(fā)性腦細(xì)胞死亡，減少HT，改善神經(jīng)功能[13-15]。

本研究結(jié)果顯示，ACI患者給予馬來酸桂哌齊特和依達(dá)拉奉治療后7 d、14 d、21 d，其NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用馬來酸桂哌齊特聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI，可以在改善缺血腦組織灌注的同時(shí)減輕自由基引發(fā)的再灌注腦損傷，從而能顯著改善腦梗死患者的神經(jīng)功能及生活質(zhì)量，可能與兩種藥物聯(lián)合多靶點(diǎn)作用于腦缺血的病理生理過程有關(guān)。本研究結(jié)果表明，在常規(guī)的治療劑量下，馬來酸桂哌齊特和依達(dá)拉奉具有良好的安全性，同時(shí)不良反應(yīng)少，本研究未發(fā)現(xiàn)因肝腎功能受損、過敏、休克等不良反應(yīng)而停藥。因此，本研究結(jié)果提示，馬來酸桂哌齊特聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI是一種安全、有效的方法，能夠促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低死亡率和致殘率，提高生活質(zhì)量，改善患者的預(yù)后，值得臨床推廣和營(yíng)養(yǎng)。

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（收稿日期：2016-09-26）