黃滔　孔祥生　張方

[摘要]目前國內原研藥在大醫(yī)院藥品銷售占比高達80%，仿制藥質量參差不齊，提高仿制藥質量，臨床上實現與原研藥相互替代，才能夠推動藥品生產領域的結構性變革。一致性評價是提升國產仿制藥國際競爭力的必由之路。2016年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)發(fā)布了多個一致性評價的技術要求和指導原則，標志著一致性評價進入實質操作階段。一致性評價工作對于企業(yè)既是挑戰(zhàn)也是機遇，企業(yè)涉及的一致性品種做還是不做，應該做哪些品種？本研究就企業(yè)仿制藥一致性評價品種如何篩選和評價方式進行探討。

[關鍵詞]一致性評價；篩選；評價

2012年1月20日，國務院辦公廳下發(fā)了《關于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》，提出全面提高仿制藥質量，宣布仿制藥一致性評價工作開始。2016年2月國務院辦公廳發(fā)布《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)[2016]8號），宣布仿制藥質量和療效一致性評價工作正式啟動。2016年4月1日發(fā)布的關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》的有關事項進一步提出了評價時限要求。此后國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)發(fā)布了多個一致性評價的技術要求和指導原則，標志著一致性評價進入實質操作階段。一致性評價工作對于企業(yè)既是挑戰(zhàn)也是機遇，本研究就企業(yè)仿制藥一致性評價品種如何篩選進行探討。

1.企業(yè)面臨的難度大

1.1一致性評價品種背景

目前首批需要在2018年底完成一致性評價的基本藥物口服制劑品種289個，通用名198個，涉及批準文號或注冊證號17740個，國內生產企業(yè)1817家，進口企業(yè)42家。289種待評價藥品中，數量上占據最大份額的為全身用抗菌藥17%、精神安定藥6%、抗酸及潰瘍藥5%。批準文號的品種重復性極高，批文數量少于10的藥品數量為113個，其批文總量占總批文數量的2.6%。同時，批文數大于300的藥品數量雖只有17個，但其批文總量已達8980個，占據總批文數量的46.3%。充分體現了我國仿制藥重復建設、重復申請，市場惡性競爭現象比較嚴重。

1.2參比制劑選擇難度大

參比制劑應當是首個上市擁有完整臨床數據鏈的新藥。在美國，確立唯一的法定參比制劑（reference listed drug）的環(huán)節(jié)被以法律的形式加以規(guī)定并被明確寫入《橙皮書》。在歐盟，確定法定參比制劑的環(huán)節(jié)也是以歐盟立法的形式加以規(guī)定，即被仿制的藥品必須是成員國內已經上市8年以上的某個具體藥品，并已無市場專屬期和數據保護期。在澳大利亞，這個確定法定參比制劑的環(huán)節(jié)也被法律規(guī)定，并指向澳洲藥品注冊集（ARTG）。目前我國的法律沒有明確規(guī)定仿制藥的參比制劑，更沒有將第一個批準上市的新藥作為唯一參比制劑[2-71?！?89品種目錄”中，180個品種劑型與原研一致，109個品種劑型與原研不一致。截止至2016年12月20日，中檢院只推薦了12個品種的參比制劑信息，占“289目錄”中的品種比例不到1/10。根據國家局最新統(tǒng)計的企業(yè)備案的參比制劑數量，只有230個“289目錄”中的品種進行了備案。部分品種原研早已退市，參比制劑無法考究，企業(yè)的一致性評價工作難上加難。

1.3時間緊迫及費用高

口服固體制劑的國家基本藥物，完成時限為2018年12月。口服固體制劑的非國家基本藥物，自首家通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產企業(yè)的同品種一致性評價申請。如果企業(yè)對所有的批準文號都進行一致性評價，顯然不現實，評價時間有限且費用較高，每一品種的評價費用約為500萬～1000萬元。部分無參比制劑需進行臨床有效性試驗的品種，臨床費用更高，如何篩選品種是一致性評價工作的第一道難題。

2.品種選擇和評價

2.1政策依托

從2012年初的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次明確提出全面提高仿制藥質量到2013年2月正式推出《仿制藥質量一致性評價工作方案》一系列政策出臺，2015年8月國家再次提出“推進仿制藥質量一致性評價”，截至2016年12月，共發(fā)布了38條相關政策和文件。目前口服固體制劑的一致性評價政策涉及參比制劑備案、一次性進口、藥學研究資料、改劑型/鹽基/規(guī)格評價原則、生物等效性試驗指導原則、申報程序、政府部門的審評分工及職責等均有相應的政策出臺。

2.2品種選擇

2.2.1品種摸底 全面梳理企業(yè)已有的批準文號。梳理原則按是否在產、是否“289目錄”品種、各品規(guī)在國內批準文號數量、國內銷售情況進行分類。重點關注在產的重點品種，“僵尸”批文應重新評估或及時進行盤活處理。如某企業(yè)共有固體制劑文號78個，按是否在產、是否“289目錄”品種、各品規(guī)在國內批準文號數量、國內銷售情況進行分類。分類后，在產且在“289目錄”品種24個。3年或3年以上不在產的品種25個，這些品種應重新對工藝、成本進行評估，如從未生產過的品種應及時進行盤活處理。其余39個品種也需進行下一步研究分析。

2.2.2品種價值分析 分析產品的臨床價值、市場價值和社會價值，并與其他企業(yè)同類品種進行對比，梳理品種的優(yōu)勢和劣勢，確定其在首批品種中所處位置。

2.2.2.1藥品的價值分析 具有臨床價值、市場需求、具有社會價值的安全有效的藥品是一致性品種篩選的基礎。一致性評價過后，一些廉價、無參比制劑的臨床藥品因評價成本過高，可能會導致藥品短缺甚至消失。首批一致性評價的“289目錄”列入短缺清單中的品種如下表1所示，這些品種具有較高的社會價值，可為各生產企業(yè)重點關注的品種。見表1。

2.2.2.2“波斯頓的產品組合決策矩陣”確定品種位置 企業(yè)產品的選擇分析，可以借助“波斯頓的產品組合決策矩陣”進行分析。見圖1。

處于明星產品，企業(yè)需要不遺余力盡快開展一致性評價，并確保其能夠通過。處于“現金?！钡钠贩N企業(yè)根據自己的實際情況，如有能力建議保留，通過改進或二次開發(fā)，挖掘其內在價值，促使其成為明星級品種。處于問號產品，可以結合市場需求，適當篩選一些市場價值較高的品種保留。處于“瘦狗”位置的品種，應毫不猶豫地舍棄。

根據以上方法，對2.2.1分析的某企業(yè)的24個品種進行價值分析：（1）對照短缺品種目錄表，發(fā)現目錄內的品種1個，但為企業(yè)的“問號”產品，需進一步地進行綜合評估。（2）按照波斯頓的產品組合決策矩陣，分析可得“明星”產品11個，“現金牛”產品7個，“問號”產品5個，“瘦狗”產品2個。根據以上的原則，2個“瘦狗”產品毫不猶豫地舍棄，下一步就是對“現金牛”產品、問號產品再進一步地綜合評估。

2.2.3品種確認及排序 根據2.2.1和2.2.2的方法對企業(yè)現有品種進行了初篩后，企業(yè)需合理評估自身研發(fā)實力、產品質量控制及參比制劑獲取難易程度對品種進行排序：（1）參比制劑明確且時限緊迫的“明星”產品列在第一梯隊；（2）保留的“現金?！逼贩N放在第二梯度；（3）篩選后的“問號產品”列于第三梯度。2.2.2中某企業(yè)的24個品種分析可得，“明星”產品11個，“現金?！碑a品7個，“問號”產品5個，對以上品種進行排序：（1）參比制劑明確“明星”產品9個立即啟動評價，另兩個涉及改規(guī)格、改劑型，需進一步進行評價分析；（2）“現金?！逼贩N，綜合評估自身的能力、國內批準文號數量、國內銷售情況進行排序，文號數量較少、市場容量大的產品保留，進行二次開發(fā)，經分析共5個，列于第二梯度；剩余2個待定。（3）“問號產品”由于人員、設備等因素暫停評估。經過以上評估，該企業(yè)確認啟動的品種共14個。

2.3評價方式

品種確認后，企業(yè)根據自身研發(fā)實力、工作進度安排及相關的經濟成本等因素的考量，可以采用自研、合作、委外研究等多種方式進行。另根據國家研發(fā)政策、招標政策、醫(yī)保政策等，及時調整制定對應措施，爭取一致性評價的主動權。2.2.3中某企業(yè)確認啟動的14個品種，對自身的研發(fā)實力、企業(yè)研發(fā)進度安排、研發(fā)成本的預算，同時根據14個品種的難易特點，最終7個自研、4個與外部合作、3個委外研究。按照以上方式，14個品種的評價有序地進行。

3.討論

一致性評價已進入實質性階段，企業(yè)都紛紛進入一致性評價的實操階段，除了“289”目錄外的品種也進行了參比制劑備案，體現了部分企業(yè)積極面對一致性評價，也有企業(yè)還在品種篩選階段。一致性評價工作將淘汰掉資金、技術和營銷實力比較弱的企業(yè)，為企業(yè)兼并重組提供了一個重要的契機。企業(yè)必須順勢而為，不要猶豫，科學決策，選擇具有價值的品種全力以赴，同時密切關注國家研發(fā)政策、招標政策、醫(yī)保政策等的變化，及時調整制定相對應措施，力爭在競爭中取得先機，爭取一致性評價的主動權。