王燕+李斌++劉利蕊+劉偉++孫素真

[摘要] 目的 探討頭孢曲松聯(lián)合利福霉素治療兒童化膿性腦膜炎的臨床效果。 方法 選取2011年1月～2016年6月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科收治的化膿性腦膜炎患兒120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組患兒53例，給予頭孢曲松治療，觀察組患兒67例，給予頭孢曲松聯(lián)合利福霉素治療，比較兩組患兒臨床療效、臨床指標(biāo)恢復(fù)時間和血清蛋白C水平。 結(jié)果 治療后，觀察組患兒總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組患兒體溫恢復(fù)正常時間、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間均顯著短于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。治療前，兩組患兒血清蛋白C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患兒血清蛋白C水平顯著高于治療前，觀察組患兒血清蛋白C水平明顯高于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 頭孢曲松聯(lián)合利福霉素治療兒童化膿性腦膜炎能夠減輕患兒炎性反應(yīng)、促進(jìn)臨床指標(biāo)恢復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 化膿性腦膜炎；頭孢曲松；利福霉素；兒童

[中圖分類號] R725.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0088-04

Clinical effects of Ceftriaxone combined with Rifamycin in the treatment of purulent meningitis in children

WANG Yan1 LI Bin1 LIU Lirui1 LIU Wei2 SUN Suzhen3

1.Department of Pediatric， Affiliated Hospital of Chengde Medical College， Hebei Province， Chengde 067000， China； 2.Department of Pediatric， Hospital of Pingquan County， Hebei Province， Pingquan 067500， China； 3.Department of Neurology， Children's Hospital of Hebei Province， Hebei Province， Shijiazhuang 050011， China

[Abstract] Objective To observe clinical effects of Ceftriaxone combined with Rifamycin in the treatment of purulent meningitis in children. Methods 120 children with purulent meningitis treated in Department of Pediatric， Affiliated Hospital of Chengde Medical College from January 2011 to June 2016 were selected and divided into control group （n=53） and observation group （n=67） by using the random number table method. The children in control group were only treated with Ceftriaxone， the children in observation group were treated with Ceftriaxone combined with Rifamycin. Clinical effect， recovery times of clinical indexes and serum protein C level between two groups were compared. Results After treatment， total effective rate of observation group was obviously higher than that of control group （P < 0.05）. Body temperature returned to normal time， peripheral leukocyte count returned to normal time and cerebrospinal fluid leukocyte count returned to normal time in observation group were obviously shorter than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. Before treatment， serum protein C level of two groups was compared， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， serum protein C levels of two groups were obviously higher than before treatment， serum protein C level of observation group was obviously higher than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Ceftriaxone combined with Rifamycin in the treatment of purulent meningitis in children can reduce inflammatory reaction and promote clinical indexes recovery， so it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Purulent meningitis； Ceftriaxone； Rifamycin； Children

化膿性腦膜炎（PM）是由化膿性細(xì)菌感染引起的軟腦膜、蛛網(wǎng)膜及表層腦組織為主的炎性反應(yīng)性疾病，本病起病急、病情重，病死率和后遺癥發(fā)生率較高[1]。其中，約80%的PM發(fā)生在5歲以下，尤其是1歲以下嬰幼兒，是兒科臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，主要臨床表現(xiàn)為急性發(fā)熱、驚厥、意識障礙、顱內(nèi)壓升高和腦脊液化膿性改變等[2-3]。隨著抗生素及其支持治療的不斷發(fā)展，PM患者生存率有較大改善。有文獻(xiàn)報道，PM患者總病死率在10%以下，腦膜炎球菌感染腦膜炎病死率在5%以下[4-5]。但是持續(xù)性后遺癥發(fā)生風(fēng)險仍較高，為10%～30%。因此，積極地進(jìn)行抗菌治療，降低PM后遺癥發(fā)生率至關(guān)重要。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國2/3左右PM均為腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌所致，因此半衰期長、抗菌譜寬、活性高的頭孢曲松鈉可作為PM治療的首選藥物[6]。利福霉素是第三代利福平類藥物，具有廣譜的抗菌活性，對多種耐藥菌具有較高的敏感性，對革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抑制作用，對肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌、大腸埃希菌等均敏感[7]。承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）采用頭孢曲松鈉聯(lián)合利福霉素治療兒童PM，觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月～2016年6月我院小兒內(nèi)科收治的PM患兒共120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組。觀察組患兒67例，其中男36例，女31例；年齡1個月～11歲，中位年齡2.2歲。對照組患兒53例，男28例，女25例；年齡1個月～10歲，中位年齡1.9歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本試驗(yàn)經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與試驗(yàn)患兒均由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全部病例均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[1]PM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①患兒出現(xiàn)突起高熱，煩躁不安和進(jìn)行性加重的意識障礙，有局限性或全身性驚厥發(fā)作；②腦膜刺激征陽性：如頸項(xiàng)強(qiáng)直、Kernig征和Brudzinski征；③腦脊液檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500/mm3，以中性粒細(xì)胞為主，糖含量降低，蛋白增加顯著；④腦脊液培養(yǎng)或涂片檢出細(xì)菌，免疫學(xué)方法檢測出特異性細(xì)菌抗原?；純壕鶠槭状伟l(fā)病且自發(fā)病至住院時病程均在5 d以內(nèi)。年齡1個月～11歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心、肺、肝、腎功能不全者；②不配合治療者；③有惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等并發(fā)癥患兒。

1.3 治療方法

所有患兒在入院后即完成各項(xiàng)檢查，給予臥床休息等常規(guī)綜合治療以及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡、降顱壓等支持治療。對照組患兒給予頭孢曲松鈉（哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H23021602）靜脈滴注，100 mg/（kg·次）連用10 d。觀察組使用頭孢曲松鈉的同時給予注射用利福霉素（黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050169）靜脈滴注，15 mg/（kg·次）連用10 d。第6天復(fù)查血常規(guī)，第11天復(fù)查腦脊液，觀察血常規(guī)、腦脊液及血清蛋白C變化，同時關(guān)注臨床體溫恢復(fù)正常時間。

1.4 血清蛋白C檢測方法

所有患兒在入院當(dāng)天或第2天均采取血常規(guī)并行腰椎穿刺采集腦脊液檢查送檢，全部確診為PM，采集空腹靜脈血2 mL，室溫下離心處理15 min，3000 r/min，離心半徑95 mm，收集上清液，-70℃凍存。于入院后第6天復(fù)查血常規(guī)、第10天復(fù)查腦脊液，并均留取空腹靜脈血2 mL，同上方法離心凍存。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清中蛋白C水平，所有試劑盒均購自武漢中美科技有限公司，產(chǎn)品批號分別為20141205和20160308，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行[8]。

1.5 療效指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評價指標(biāo)主要包括臨床療效、體溫恢復(fù)正常時間、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間和血清蛋白C水平。臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)如下，痊愈：臨床癥狀和意識障礙消失、復(fù)查腦脊液和外周血象正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液和外周血象較前好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀和意識障礙仍存在或加重，復(fù)查腦脊液和外周血象無好轉(zhuǎn)或較前嚴(yán)重[1]?？傆行?（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療后，觀察組患兒總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒臨床指標(biāo)恢復(fù)時間比較

觀察組患兒體溫、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間均較對照組短，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后血清蛋白C水平比較

治療前，兩組患兒血清蛋白C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，觀察組患兒血清蛋白C水平高于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；兩組患兒治療后血清蛋白C水平均高于治療前，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

3 討論

PM是由化膿性細(xì)菌感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，在細(xì)菌毒素作用下形成表層腦組織、軟腦膜和蛛網(wǎng)膜為主的炎性反應(yīng)，嚴(yán)重病例還可累及腦實(shí)質(zhì)及脊髓，病情重，后遺癥發(fā)生率高，大樣本量統(tǒng)計(jì)顯示，60%～80%的PM患兒可并發(fā)硬腦膜下積液，部分患兒還可并發(fā)腦室管膜炎、腦積水、抗利尿激素異常分泌綜合征、失明、耳聾、癲癇、癱瘓等，本病及時確診和恰當(dāng)治療是決定預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。PM常見致病菌包括腦膜炎雙球菌、B型流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌，我國超過80%的PM由這3種細(xì)菌引起[1]。此外，金黃色葡萄球菌、李斯特菌、B型溶血性鏈球菌、大腸埃希菌等均是其致病菌[9]。新生兒和2個月以下的嬰幼兒易發(fā)生金黃色葡萄球菌和腸道革蘭陰性桿菌腦膜炎[10]。病理變化主要表現(xiàn)為纖維蛋白滲出、中性粒細(xì)胞浸潤和血管充血，并伴有彌漫性血管源性、細(xì)胞毒性腦水腫，嚴(yán)重者因小血管炎性栓塞可出現(xiàn)灶性出血和灶性腦梗死[11]。

美國感染性疾病協(xié)會制訂了細(xì)菌性腦膜炎治療指南：對疑似患者，初始處理包括盡早的癥狀識別、抗菌治療和輔助對癥治療；對疑為PM的患者，應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，待細(xì)菌培養(yǎng)明確后再換用敏感抗生素[12]。同時，應(yīng)考慮患者所處地區(qū)、季節(jié)、細(xì)菌對藥物的敏感性、藥物抗菌譜和腦脊液藥物濃度等因素綜合治療。PM治療常用的抗菌藥物有頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、青霉素、氯霉素、氨芐西林、萬古霉素、利福平等[13-14]。頭孢曲松鈉能夠上調(diào)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的含量，清除興奮性谷氨酸，減輕腦組織損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，尤其是對腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌和肺炎球菌引起的細(xì)菌性腦膜炎[15]。但是隨著耐藥菌株的增多，單獨(dú)應(yīng)用第三代頭孢菌素類抗生素難以達(dá)到滿意的臨床療效[16]。利福霉素能夠通過抑制細(xì)菌核糖核酸聚合酶的活性，阻止核糖核酸的合成和代謝，具有廣譜抗菌活性[17]。因此，本研究通過探討聯(lián)合應(yīng)用頭孢曲松和利福霉素治療兒童PM的抗菌效果，為相關(guān)研究提供參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床總有效率顯著高于對照組，說明聯(lián)合應(yīng)用頭孢曲松和利福霉素治療兒童PM的抗菌效果優(yōu)于單獨(dú)使用頭孢曲松，可能與利福霉素擴(kuò)大抗菌譜、加強(qiáng)抗炎作用等有關(guān)[18]。觀察組患兒體溫、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時間均較對照組短，與相關(guān)研究結(jié)果一致[19]。通過利福霉素的抗炎作用，限制炎癥因子的釋放，降低血管源性腦水腫，減少腦膜炎性反應(yīng)，縮短患兒臨床指標(biāo)恢復(fù)時間。蛋白C是一種人體內(nèi)由肝臟合成的依賴維生素K的雙鏈糖蛋白，具有抗凝血、抗凋亡、抗炎、促纖溶、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等重要生理作用[20]，在血栓性疾病、腦血管疾病、流產(chǎn)、炎性疾病中發(fā)揮重要作用，研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患兒治療前PC水平低于治療后；觀察組患兒治療后血清蛋白C水平高于對照組，說明血清蛋白C參與PM患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的發(fā)生，且隨著病情好轉(zhuǎn)，血清蛋白C逐漸恢復(fù)到正常水平。PC水平的變化說明了蛋白C具有抗炎作用，能夠抑制炎癥細(xì)胞刺激單核細(xì)胞來釋放趨化因子，降低內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，發(fā)揮保護(hù)血管、神經(jīng)元的作用，另外還能夠通過穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞從而保護(hù)神經(jīng)元、保護(hù)血管、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)[21-23]，可為PM患兒早期診斷和治療提供參考。

綜上所述，頭孢曲松鈉聯(lián)合利福霉素治療兒童PM能夠減輕患兒炎性反應(yīng)、促進(jìn)臨床指標(biāo)恢復(fù)，臨床療效顯著，值得推廣借鑒。

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（收稿日期：2016-09-15 本文編輯：李亞聰）