文/ 李文博 焦玉秀 孫爽

生產(chǎn)現(xiàn)場 Manufacture Practice

技術(shù)轉(zhuǎn)移過程實(shí)施要點(diǎn)淺析

文/ 李文博 焦玉秀 孫爽

本文依據(jù)對國內(nèi)外法規(guī)理念及要求的理解——對制藥行業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行淺析和解讀，以期為目前正在實(shí)施或即將實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)移的制藥企業(yè)提供必要的借鑒和參考。

目前，制藥行業(yè)各公司間以及公司內(nèi)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的情況日益增加，原因各種各樣，主要包括：藥廠排污對環(huán)境的污染現(xiàn)象日益突出及監(jiān)管部門對環(huán)境嚴(yán)格治理、管理；加之新版GMP認(rèn)證要求期限首輪結(jié)束[1]，以及基本藥物招標(biāo)競爭激烈，制藥企業(yè)的經(jīng)營策略會發(fā)生變化，例如增加產(chǎn)能的需求、尋求新的生產(chǎn)場所、合并和收購或優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)/整合資源以減少損失、降低風(fēng)險。那么如何進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移使其既能滿足法規(guī)要求，又能確保產(chǎn)品質(zhì)量符合注冊且安全、有效，就成為制藥企業(yè)非常關(guān)心的問題。

技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施

技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施時，無論轉(zhuǎn)出方或接收方均需要從以下幾個方面實(shí)施要點(diǎn)來考慮，以確保產(chǎn)品/分析程序順利實(shí)施[2]。

技術(shù)轉(zhuǎn)移小組

轉(zhuǎn)移可能是在同一組織不同部門，也有可能是不同組織之間發(fā)生與工藝相關(guān)所有文件和專業(yè)技術(shù)的轉(zhuǎn)移，并會涉及不同人員，其次是職責(zé)與理念或認(rèn)知方面存在差異。

技術(shù)轉(zhuǎn)移前需要成立轉(zhuǎn)移小組，確定團(tuán)隊(duì)組織架構(gòu)，并明確轉(zhuǎn)移小組負(fù)責(zé)人、成員包括小組成員各自角色及職責(zé)。

轉(zhuǎn)移小組成員應(yīng)從轉(zhuǎn)出方和接收方相關(guān)領(lǐng)域確定，如：研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制（QC,Quality Control）、 工 程、 質(zhì) 量 保 證（QA,Quality Assurance）、藥政事務(wù)、財務(wù)等部門人員中選出小組成員與主題專家。小組成員應(yīng)具備必要的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，以便管理轉(zhuǎn)移過程中的不同方面。

技術(shù)轉(zhuǎn)移章程

轉(zhuǎn)移雙方經(jīng)過協(xié)商溝通形成章程，明確轉(zhuǎn)移范圍，如：產(chǎn)品/規(guī)程、轉(zhuǎn)移協(xié)議、轉(zhuǎn)移成功標(biāo)準(zhǔn)及可交付的成果、藥政策略以及轉(zhuǎn)移交流會議頻次、溝通方式等。技術(shù)轉(zhuǎn)移章程應(yīng)由轉(zhuǎn)出方與接收方負(fù)責(zé)人及利益相關(guān)方進(jìn)行評審并批準(zhǔn)，并應(yīng)按變更管理規(guī)程進(jìn)行管理。

定義項(xiàng)目總體范圍，記錄團(tuán)隊(duì)成員角色和職責(zé)，估計項(xiàng)目需要的付出與時間，建立成功標(biāo)準(zhǔn)并辨識重要的風(fēng)險。確保利益相關(guān)方及轉(zhuǎn)出方與接收方團(tuán)隊(duì)成員對項(xiàng)目正確理解，并商定可交付結(jié)果。

成功標(biāo)準(zhǔn)-標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可測量并可實(shí)現(xiàn)的。有文件化的證據(jù)來證明接收方可以正常地再次展示所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法，并且符合與轉(zhuǎn)出方協(xié)商的標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為技術(shù)轉(zhuǎn)移成功。通?？赡馨ǎ杭夹g(shù)執(zhí)行評價、項(xiàng)目時間及預(yù)算費(fèi)用評價。

技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目會牽涉到法律和經(jīng)濟(jì)方面，如：知識產(chǎn)權(quán)、版稅、價格、利益和保密等，將會影響到技術(shù)問題的公開交流，轉(zhuǎn)移雙方應(yīng)在計劃和實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)移之前和過程中進(jìn)行說明。

技術(shù)轉(zhuǎn)移包

表1 技術(shù)轉(zhuǎn)移包內(nèi)容包括但不限于下述內(nèi)容

所有運(yùn)行工藝以及分析產(chǎn)品所需要知識的采集。技術(shù)轉(zhuǎn)移包應(yīng)經(jīng)過轉(zhuǎn)移雙方確認(rèn)，確認(rèn)所需的信息是全面的，以便接收方可以有效運(yùn)行分析規(guī)程或工藝。必要時，主題專家應(yīng)參與技術(shù)轉(zhuǎn)移包審核，以確保獲得必須的轉(zhuǎn)移知識。技術(shù)轉(zhuǎn)移包內(nèi)容包括但不限于下述內(nèi)容，見表1[3]-[4]。

技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估及轉(zhuǎn)移計劃

1、風(fēng)險評估-轉(zhuǎn)移雙方依據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)移包相關(guān)信息從“人、機(jī)、料、法、環(huán)、測”六方面結(jié)合法規(guī)要求來進(jìn)行風(fēng)險識別、風(fēng)險分析、風(fēng)險評估及風(fēng)險控制以確定風(fēng)險優(yōu)先性[5]。

人員：根據(jù)轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品特性、法規(guī)要求及對工作經(jīng)驗(yàn)及能力的要求，對企業(yè)檢驗(yàn)人員、質(zhì)量保證部人員、生產(chǎn)操作人員和設(shè)備操作維護(hù)人員進(jìn)行對比分析；對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用及生產(chǎn)中產(chǎn)生物料，依據(jù)物料特性及對人員可能產(chǎn)生的危害等，與企業(yè)目前實(shí)施的安全措施進(jìn)行對比確認(rèn)。

廠房設(shè)施：與轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)布局圖（包括人、物流圖）對比分析，對生產(chǎn)工序進(jìn)行確認(rèn)是否滿足生產(chǎn)要求，其次是環(huán)保、安全方面的要求（如生產(chǎn)過程產(chǎn)生物料、廢棄物）進(jìn)行比較確認(rèn)；根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)以及預(yù)期用途將企業(yè)現(xiàn)有設(shè)備與轉(zhuǎn)出方研發(fā)/生產(chǎn)設(shè)備的原理、能力及生產(chǎn)工序?qū)υO(shè)備要求進(jìn)行比較確認(rèn)；根據(jù)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)要求對轉(zhuǎn)出方提供的物料、產(chǎn)品檢驗(yàn)儀器明細(xì)（型號、精確度等）與目前檢驗(yàn)儀器進(jìn)行對比確認(rèn)；根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)及檢測要求對轉(zhuǎn)出方公用系統(tǒng)設(shè)計要求、能力等與企業(yè)目前使用或新增的公用系統(tǒng)進(jìn)行比較確認(rèn)。

環(huán)境：與轉(zhuǎn)出方提供的空調(diào)系統(tǒng)（HVAC） (HVAC，Heating, ventilation and air-conditioning systems)在壓差、溫濕度、潔凈級別及交叉污染要求等與企業(yè)現(xiàn)有HVAC系統(tǒng)來進(jìn)行對比分析。

物料：與轉(zhuǎn)出方提供的產(chǎn)品所對應(yīng)的原輔料、包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括物料特性、級別）和生產(chǎn)商等以及生產(chǎn)過程中產(chǎn)生物料的特性要求來進(jìn)行對比分析。

檢測：與轉(zhuǎn)出方提供的原輔料、包裝材料、成品、中間產(chǎn)品控制項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法（包括清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法）進(jìn)行對比確認(rèn)，評估目前使用檢驗(yàn)方法的適應(yīng)性。

生產(chǎn)操作：與轉(zhuǎn)出方提供的生產(chǎn)操作及工藝流程要求對比評估技術(shù)轉(zhuǎn)移后的生產(chǎn)流程、生產(chǎn)工藝步驟的適用性。

2、技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃-轉(zhuǎn)移雙方依據(jù)風(fēng)險評估優(yōu)先性結(jié)果，對高中風(fēng)險制定詳細(xì)計劃，明確需要采取的降低風(fēng)險的措施，對于低風(fēng)險應(yīng)在計劃明確并結(jié)合劑型特性可能不需要采取措施。轉(zhuǎn)移計劃應(yīng)經(jīng)過轉(zhuǎn)移雙方負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。在采取措施風(fēng)險降低后，殘留風(fēng)險應(yīng)在技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃中明確，并傳達(dá)給接收方管理層。

應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險管理，對轉(zhuǎn)移項(xiàng)目的質(zhì)量方面給予指導(dǎo)。

轉(zhuǎn)移計劃中應(yīng)包括在差距分析/風(fēng)險評估及交付期望中所辨識的任何風(fēng)險降低措施。

技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施

技術(shù)轉(zhuǎn)移雙方依據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃中制定的措施、時限來組織人員進(jìn)行實(shí)施，以確保轉(zhuǎn)移順利進(jìn)行。

1、培訓(xùn)：轉(zhuǎn)出方和接收方應(yīng)共同實(shí)施所有可能需要與即將轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品、工藝或方法相關(guān)的培訓(xùn)。如分析方法或設(shè)備操作培訓(xùn)等，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估。

2、分析方法：在測試方法轉(zhuǎn)移之前，轉(zhuǎn)出方應(yīng)當(dāng)確證檢測方法符合上市許可或相關(guān)技術(shù)文件的規(guī)定。接收方應(yīng)當(dāng)審核測試方法原始驗(yàn)證資料，并實(shí)施差距分析/風(fēng)險評估，以便在開始技術(shù)轉(zhuǎn)移過程之前，確定應(yīng)該實(shí)施的任何補(bǔ)充驗(yàn)證。

用于檢測藥品、起始物料、包裝材料和清潔殘留樣品的檢驗(yàn)方法，均應(yīng)事先在化驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)，然后才可用于檢測接收方工藝驗(yàn)證中的樣品。

制定分析方法轉(zhuǎn)移方案，說明轉(zhuǎn)移的步驟及標(biāo)準(zhǔn)。分析方法轉(zhuǎn)移方案應(yīng)包括目的、范圍、接收方和轉(zhuǎn)出方責(zé)任、原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、試驗(yàn)設(shè)計和可接受標(biāo)準(zhǔn)、文件記錄、處理偏差的程序、對照樣品的詳細(xì)信息。

分析設(shè)備要求、分析參考標(biāo)準(zhǔn)品/試劑/柱/培養(yǎng)基等詳細(xì)說明及與分析操作相關(guān)的環(huán)境、健康、安全要求。

3、清潔驗(yàn)證：在生產(chǎn)過程中，制劑和原料藥可能會受到其它制劑或原料藥的污染。為最大程度減少污染和交叉污染及對操作者和環(huán)境的影響，需要建立充分的清潔程序，對并清潔程序的適用性進(jìn)行驗(yàn)證。轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供必要信息以便于接收方制定清潔驗(yàn)證策略，提供的信息包括但不限于，見表2[3]。

表2 轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供的必要信息

4、驗(yàn)證確認(rèn)（包括工藝與設(shè)備等）：接收方應(yīng)根據(jù)接收信息及轉(zhuǎn)移計劃起草驗(yàn)證/確認(rèn)主計劃，起草確認(rèn)/驗(yàn)證方案明確設(shè)備設(shè)施確認(rèn)要求、接受標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品工藝驗(yàn)證參數(shù)、驗(yàn)證批次及接受標(biāo)準(zhǔn)等。

在實(shí)施產(chǎn)品/設(shè)備確認(rèn)前，應(yīng)確保所需分析方法已完成轉(zhuǎn)移并達(dá)到滿意結(jié)果及法規(guī)要求。

轉(zhuǎn)出方指導(dǎo)接收方完成樣品試制、規(guī)模放大和生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證的實(shí)施以及批生產(chǎn)等各項(xiàng)工作，并試制出質(zhì)量合格的連續(xù)3個生產(chǎn)批號的樣品。且接收方生產(chǎn)的藥品應(yīng)當(dāng)與轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)的藥品質(zhì)量一致。

接收方生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)出方原規(guī)模的十倍或小于原規(guī)模的十分之一的，應(yīng)當(dāng)重新對生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，并提交驗(yàn)證資料。

接收方對生產(chǎn)3批樣品進(jìn)行3～6個月加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與轉(zhuǎn)出方藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。

5、轉(zhuǎn)移雙方需要依據(jù)劑型特性進(jìn)一步細(xì)化上述操作來降低或減緩風(fēng)險，以確保產(chǎn)品質(zhì)量有效、安全并符合注冊要求，且分析程序準(zhǔn)確、有可操作性。

技術(shù)轉(zhuǎn)移完成與審核

轉(zhuǎn)移雙方根據(jù)轉(zhuǎn)移前制定的轉(zhuǎn)移計劃、轉(zhuǎn)移成功標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)險除低措施的實(shí)施情況來確認(rèn)。接收方可通過已經(jīng)確認(rèn)的工藝來生產(chǎn)產(chǎn)品，并通過對所生產(chǎn)產(chǎn)品分析，證明關(guān)鍵質(zhì)量屬性已經(jīng)維持，技術(shù)轉(zhuǎn)移可認(rèn)為是成功的；其次是審核可能需要辨識補(bǔ)救計劃。

通過中間工藝數(shù)據(jù)與歷史數(shù)據(jù)來進(jìn)行工藝性能比較，符合要求；符合預(yù)先設(shè)立的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；控制措施可有效實(shí)施；符合藥監(jiān)部門要求；達(dá)到健康、安全及環(huán)境目標(biāo)。

技術(shù)轉(zhuǎn)移報告

將技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目程序、可接受標(biāo)準(zhǔn)、達(dá)到的結(jié)果和結(jié)論進(jìn)行匯總的文件。所有偏差均應(yīng)有討論和判定，包括必要的糾正措施。

技術(shù)轉(zhuǎn)移報告應(yīng)經(jīng)過轉(zhuǎn)移雙方負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)。

接收方應(yīng)執(zhí)行工藝監(jiān)測并對任何異常工藝趨勢與轉(zhuǎn)出方進(jìn)行溝通評價。

必要時，轉(zhuǎn)移雙方之間應(yīng)實(shí)施定期生產(chǎn)溝通會議來排查工藝問題，轉(zhuǎn)出方提供必需的技術(shù)支持。

技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)閉

在技術(shù)轉(zhuǎn)移完成后，轉(zhuǎn)移雙方應(yīng)對剩余風(fēng)險進(jìn)行最終的評估管理，并作為技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)閉的一部分進(jìn)行記錄。技術(shù)轉(zhuǎn)移小組應(yīng)進(jìn)行審核，已記錄并同意已經(jīng)解決所有關(guān)鍵問題，接收方已對任何尚未完成的項(xiàng)目進(jìn)行簽字。成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)確保所有的高中風(fēng)險已得到解決，及所需要采取的措施獲得接收方同意，并應(yīng)當(dāng)記錄殘留風(fēng)險是可以接受及獲得接收方同意的理由。

結(jié)語

本文從技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的七個方面來描述用于技術(shù)轉(zhuǎn)移的一般慣例，并對轉(zhuǎn)移過程進(jìn)行淺析和解讀。轉(zhuǎn)移雙方需要依據(jù)轉(zhuǎn)移實(shí)施階段并結(jié)合轉(zhuǎn)移雙方資源、實(shí)力以及法規(guī)要求來確認(rèn)需要從幾個方面來實(shí)施轉(zhuǎn)移，以確保產(chǎn)品質(zhì)量有效、安全并符合注冊要求或分析程序準(zhǔn)確且具有可操作性。其次是為目前正在實(shí)施或即將實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)移的企業(yè)提供必要的借鑒和參考。

[1]實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知，國食藥監(jiān)注[2013]38號[S]；

[2] ISPE Good Practice Guide-Technology Transfer國際制藥工程協(xié)會（ISPE，International Society For Pharmaceutical Engineering）質(zhì)量管理規(guī)范指南第二版技術(shù)轉(zhuǎn)移，2014 [S]；

[3]WHO Technical Report Series, No. 961, 2011 WHO第961號技術(shù)報告，附件7藥物生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指南(World Health Organization 世界衛(wèi)生組織) [S]；

[4] 關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定的通知，國食藥監(jiān)注[2009]518號[S]；

[5]PDA Technical Report No. 65-Technology Transfer注射劑協(xié)會（PDA，Parenteral Drug Association）技術(shù)報告65號技術(shù)轉(zhuǎn)移，2014 [S]。

本文系奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司職員。