文/ Christian Knopf, Axel Friese

實現(xiàn)更優(yōu)秀過程的關(guān)鍵

文/ Christian Knopf, Axel Friese

過程分析技術(shù)（PAT）如今已經(jīng)滲透到藥品生產(chǎn)的每個方面——加強對過程的理解、達成更高的過程可靠性，以及減少廢品：PAT技術(shù)能夠達成這些目標(biāo)，并能做得更好。

自從美國食品藥品管理局（FDA） 早 在2003年決定在藥品生產(chǎn)當(dāng)中結(jié)合更多的過程分析技術(shù)以來，相關(guān)情形已經(jīng)有了很大改變。但是，PAT倡導(dǎo)活動的目標(biāo)并沒有改變：直至今日，其目標(biāo)仍然是優(yōu)化藥品生產(chǎn)和增進對過程的理解。在這段時期當(dāng)中，市場上出現(xiàn)了適合這一應(yīng)用領(lǐng)域且品類豐富的技術(shù)和傳感器產(chǎn)品?？傮w來說，F(xiàn)DA的這項倡導(dǎo)活動并沒有對儀表類型做出任何明確的區(qū)別對待，只要儀表輸出信號可用于獲取有關(guān)關(guān)鍵過程參數(shù)和質(zhì)量屬性的結(jié)論即可。從這方面來講，過程分析技術(shù)與“普通”測量技術(shù)之間的界限是完全不定形的。

在許多情況下，即使造粒過程當(dāng)中一套簡單的產(chǎn)品溫度測量系統(tǒng)也能與依照PAT的標(biāo)準(zhǔn)來運作。一些更為精密的光學(xué)測量手段，諸如拉曼(Raman)光譜測量或近紅外線（NIR）測量，都屬于藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的著名技術(shù)；但是，可以觀察到，這一類型復(fù)雜系統(tǒng)在生產(chǎn)例行應(yīng)用的接受速度相對較為緩慢。這是因為其技術(shù)實施、方法開發(fā)和校驗均非常昂貴，而高昂的成本正在打消許多生產(chǎn)經(jīng)理投資于PAT解決方案的念頭。盡管實時測量可以加快過程進度和保留資源。

但是，許多公司正在重新思考自己在這一理念方面的定位。全力投入在研究和創(chuàng)新的制藥公司特別能意識到PAT儀表的益處，并且正在就其應(yīng)用開展深入的工作。例如，這方面的工作已經(jīng)促使NIR技術(shù)成為了一些應(yīng)用的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，如混合器監(jiān)測應(yīng)用。而且，在近5年以來，這已經(jīng)為Glatt Integrated Process Solutions公司的PAT解決方案帶來了急劇的需求增長。Glatt公司是一家一體化過程解決方案專業(yè)廠商，其解決方案用于粉末固體產(chǎn)品的開發(fā)、加工和制造，這家公司在過程鏈條的每一個環(huán)節(jié)上都為客戶提供著支持。多年以來，這家公司一直在致力于做好過程分析技術(shù)。采用過程分析方法的優(yōu)點特別清晰明了：加強對過程的理解、達成更高的過程可靠性，以及達到可復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量。這些好處在實時測量當(dāng)中最容易看到：首先，在過程開發(fā)、過程轉(zhuǎn)移和過程優(yōu)化期間可以節(jié)約各類資源。

圖片來源∶ Glatt, Graphic∶ Sch?fer

其次，由于可以在過程運行當(dāng)中，針對參數(shù)設(shè)置值的影響做出直接監(jiān)測并實時顯示，就可以更快速地識別確定最優(yōu)工藝參數(shù)。因此，許多客戶還會使用PAT技術(shù)來優(yōu)化實驗的統(tǒng)計設(shè)計方案；也就是說，那些FDA所要求的實驗設(shè)計。

持續(xù)性獲益于PAT技術(shù)

目前，PAT技術(shù)主要應(yīng)用于過程控制：關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以實時顯示，這樣，如果過程期間超出了預(yù)先確定的限值，設(shè)備操作者就可以有充裕的時間對過程進行干預(yù)。最后，PAT還可以加入到控制回路當(dāng)中，在產(chǎn)品具體目標(biāo)值達到時啟動特定的過程階段，讓操作者可以達到可復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量水平。過程分析事實上是集成智能化先進過程指導(dǎo)戰(zhàn)略不可或缺的要素之一。為了降低用戶的技術(shù)實施、方法開發(fā)和校驗成本，Glatt公司在過程分析方法的開發(fā)進程中與各個專業(yè)公司開展了合作。通過這樣的合作，Glatt公司與合作伙伴Innopharma Technology、Parsum、Sentronic和Tews Elektronik合作提供了一體化PAT解決方案，這一方案滿足了固體產(chǎn)品生產(chǎn)的所有當(dāng)前要求：例如，可測定和顯示產(chǎn)品水份、粒徑及其分布，還有化學(xué)成份和藥品混合物的濃度以確定混合過程的均勻度。

Innopharma Technology開發(fā)了一套直接成像系統(tǒng)，用于對顆粒物粒徑及粒徑在干燥和潮濕粒劑和片劑內(nèi)的分布進行實時、非破壞性的測量。Parsum作為一家顆粒物測量技術(shù)專業(yè)廠商，開發(fā)了IPP 80型探頭，用于測量制藥過程當(dāng)中粉末劑、片劑或粒劑內(nèi)的粒徑分布。

這臺光譜儀采用了Sentronic公司的漫射近紅外線反射光譜技術(shù)，并且多年來針對這項技術(shù)在制藥業(yè)的應(yīng)用進行了持續(xù)優(yōu)化。用于過程實時監(jiān)測的一套Tews Elektronik公司微波技術(shù)系統(tǒng)連續(xù)測量著顆粒物和粒劑的表面水份和核心水分，并且不受其粒徑、顏色或密度變化的影響。這些精密測量結(jié)果能以毫秒級速度取得。

合作伙伴及其經(jīng)驗

融入系統(tǒng)制造的一體化解決方案

圖片來源∶ Innopharma

圖片來源∶ Parsum

圖片來源∶ Sentronic

圖片來源∶ Tews Electronic

Innopharma Technology公司開發(fā)了一套直接成像系統(tǒng)，為顆粒物粒徑及粒徑在干燥和潮濕粒劑和片劑內(nèi)的分布提供一種實時、非破壞性的測量手段。這家公司還開發(fā)了用于水份測量和成份含量測量的近紅外線（NIR）系統(tǒng)。

Parsum為系統(tǒng)提供了在線顆粒物探頭，并擁有15年以上的制藥行業(yè)經(jīng)驗，已有300多套系統(tǒng)在全球各地投入使用。Parsum的測量技術(shù)由于采用了在線分散方法，所以特別良好地適用于流化床設(shè)備。專為制藥業(yè)開發(fā)的探頭（IPP 80-P）符合所有法規(guī)要求。

Sentronic公司自1993年創(chuàng)建以來，一直在光譜儀領(lǐng)域開展業(yè)務(wù)。其主要聚焦于近紅外線（NIR）波段漫反射率技術(shù)的應(yīng)用。由于針對固體生產(chǎn)所典型的工藝步驟來說，漫射近紅外線反射光譜儀都屬于優(yōu)異的應(yīng)用技術(shù)，因此多年以來，相關(guān)系統(tǒng)解決方案一直在針對制藥行業(yè)的嚴(yán)格要求持續(xù)優(yōu)化。Sentronic公司目前已成為眾多各種規(guī)模制藥公司在PAT技術(shù)實施領(lǐng)域各個環(huán)節(jié)的合作伙伴。

Tews Elektronik一直在與Glatt公司合作開發(fā)一款可供流化床系統(tǒng)和干燥器在線使用的顆粒物/粒劑水份實時測量系統(tǒng)。本套PAT系統(tǒng)就是在Tews公司為制藥應(yīng)用深入開發(fā)的微波系統(tǒng)基礎(chǔ)上開發(fā)成功的。這家公司在本市場已經(jīng)活躍了45年以上，并且是水份測量設(shè)備的全球領(lǐng)先制造商之一，已有超過6 000套系統(tǒng)正在使用當(dāng)中。

PAT的最佳價值實現(xiàn)時機

這項技術(shù)測量混合均勻度的能力對混合過程特別有用：可用于確定最優(yōu)混合在什么時候達成，或者用于確定是否存在不符合期望的分隔效應(yīng)？粒徑和粒徑分布在諸如造粒、包衣或?；^程當(dāng)中尤顯重要。特別是在流化床包衣階段，粒徑變化一直是重要的PAT參數(shù)，因為藥物溶解特性與顆粒物的粒徑分布有著直接的關(guān)聯(lián)。在干燥過程當(dāng)中，產(chǎn)品殘留水份對過程終點時間和停機有著決定性的影響。同時，在連續(xù)過程當(dāng)中，PAT的應(yīng)用在2個方面具有重要意義：作為控制系統(tǒng)，PAT不僅能確保整個漫長的過程持續(xù)期間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定一致，而且能夠在適當(dāng)?shù)臅r機排出那些不符規(guī)格的物料。在實際應(yīng)用當(dāng)中，特別是包衣過程中的粒徑測量或轉(zhuǎn)子過程當(dāng)中的剩余水份測量，都證明了實時測量功能提供的優(yōu)點。

但是，操作者只有在控制系統(tǒng)的控制回路是閉環(huán)的情況下，才能充分享受PAT儀表帶來的益處。就Glatt公司的Modcos連續(xù)過程系統(tǒng)而言，早在開發(fā)階段，就計劃將PAT技術(shù)集成到專門設(shè)計的軟件系統(tǒng)Glatt View Conti當(dāng)中。在連續(xù)運行系統(tǒng)當(dāng)中，整個系統(tǒng)的產(chǎn)品可追溯性尤其重要。通過在關(guān)鍵過程步驟后在目標(biāo)區(qū)域采用PAT，可以檢測出不合規(guī)模的原料，并真正地在下游過程當(dāng)中全程追蹤，并在過程生產(chǎn)線的終端予以廢棄?？偠灾琍AT工具能夠減少廢品數(shù)量、縮短過程用時，并有助于達成可復(fù)現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量。

此外，在產(chǎn)品和過程開發(fā)前期以及過程轉(zhuǎn)移期間應(yīng)用PAT技術(shù)可以減少這些開發(fā)階段所耗費的原料和時間資源。PAT還有助于提升自動化程度和減少潛在操作者失誤的風(fēng)險。最終，過程分析技術(shù)有利于實現(xiàn)實時產(chǎn)品放行，從而為自動化批次產(chǎn)品放行鋪平了道路。

訪談

過程和產(chǎn)品展望

? Knopf先生，批過程PAT儀表與連續(xù)過程的有什么差別？

CHRISTIAN KNOPF：就這兩者而言，PAT都可以用于過程控制和監(jiān)測用途。在批過程當(dāng)中，PAT可以用于啟動特定過程階段或確定這些階段的終點。例如，如果在一個干燥過程當(dāng)中，殘余濕度達到了某個定義過的水平，則此項信息可以設(shè)置為干燥機的停機衡量標(biāo)準(zhǔn)。

? 這樣看來，在連續(xù)過程當(dāng)中，PAT更多涉及到產(chǎn)品質(zhì)量嗎？

CHRISTIAN KNOPF：在連續(xù)過程當(dāng)中，操作者想要并必須確保產(chǎn)品質(zhì)量在任何時候都保持穩(wěn)定一致。在最理想的狀況下，PAT儀表在連續(xù)過程當(dāng)中應(yīng)一直在線，也就是說，一直在產(chǎn)品流體內(nèi)使用，這就是為什么有時候需要探頭連續(xù)運行數(shù)周而不進行清潔。這意味著要求具備自我監(jiān)測的設(shè)計理念。在連續(xù)過程當(dāng)中，產(chǎn)品和過程信息可以在多個核查點確定，也意味著接受測量產(chǎn)品的信息覆蓋量非常大。不管哪些信息對質(zhì)量有著關(guān)鍵性的意義，PAT系統(tǒng)都可以用于特定的用途。

本文作者C. Knopf系PAT專家，A. Friese系Glatt公司營銷部部長。