鄧林鳳， 周驍漢， 秦 勇， 張 丹

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

D- 葡萄糖衍生的新型多官能團(tuán)取代手性丁醛的合成

鄧林鳳， 周驍漢， 秦 勇， 張 丹*

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院，四川 成都 610041)

報(bào)道了一種基于D- 葡萄糖的多官能團(tuán)取代手性丁醛的合成方法。以D- 葡萄糖為原料，經(jīng)官能團(tuán)化和兩次高碘酸鈉氧化切斷策略，合成了一種D- 葡萄糖衍生的新型多官能團(tuán)取代手性丁醛合成子，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和LC- MS(ESI)表征。

D- 葡萄糖; 多官能團(tuán); 手性丁醛; 手性合成子; 合成

糖是一種具有良好光學(xué)活性的手性化合物，但糖化合物作為手性原料卻并未在工業(yè)生產(chǎn)、非糖天然產(chǎn)物和藥物合成中大規(guī)模應(yīng)用[1-2]。限制其應(yīng)用的主要原因?yàn)閇3]：(1)高度官能團(tuán)化；(2)手性中心過多；(3)缺少C=C, C=O鍵等易于轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)。

針對(duì)這些問題，本文報(bào)道了一種基于D- 葡萄糖的多官能團(tuán)取代手性丁醛的合成方法。以D- 葡萄糖為原料，經(jīng)官能團(tuán)化和兩次高碘酸鈉氧化切斷策略，合成了一種D- 葡萄糖衍生的新型多官能團(tuán)取代手性丁醛合成子(8, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和LC- MS(ESI)表征。該手性合成子具有適宜的碳鏈長(zhǎng)度(四碳)、多樣的含氧基和易于衍生的官能團(tuán)(醛基)，能用于選擇性延長(zhǎng)或修飾碳鏈兩端和合成復(fù)雜天然產(chǎn)物，具有重要的研究?jī)r(jià)值。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Autopol Ⅵ型旋光儀；Varian INOVA- 400/54型高分辨核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1260- 6420型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。

Scheme 1

所用試劑均為分析純，其中二氯甲烷使用前經(jīng)氫化鈣回流除水，THF使用前經(jīng)鈉/二苯甲酮回流干燥。

1.2 合成

(1) 二丙酮葡萄糖的合成[4]

在反應(yīng)瓶中加入D- 葡萄糖10.0 g(0.055 mol)，碘2.8 g(0.011 mol)和丙酮400 mL，于40 ℃(浴溫)反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，減壓蒸除丙酮，殘余物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液(400 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅蒸除溶劑，殘余物用石油醚(3×100 mL)洗滌得白色固體4.7 g，收率30%;1H NMRδ: 1.29(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.47(s, 3H), 2.85(d,J=4.4 Hz, 1H), 3.97(dd,J=5.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.03(dd,J=2.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.14(dd,J=6.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.28～4.33(m, 2H), 4.50(d,J=3.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 25.1, 26.1, 26.2, 26.7, 26.8, 67.5, 73.2, 74.9, 81.1, 85.0, 105.1, 109.5, 111.7; LC- MS(ESI)m/z: 283.1{[M+Na]+}。

(2) 芐基保護(hù)的二丙酮葡萄糖的合成[5-6]

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入二丙酮葡萄糖1.5 g(5.8 mmol)和THF 60 mL，攪拌使其溶解；冰浴冷卻，緩慢加入NaH 0.46 g(11.5 mmol)，加畢，于0 ℃攪拌20 min；緩慢滴加BnBr 1.35 mL(11.5 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=100/1]純化得無色液體1.5 g，收率75%;1H NMRδ: 1.30(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.49(s, 3H), 3.98～4.02(m, 2H), 4.09～4.16(m, 2H), 4.36(dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.58(d,J=3.6 Hz, 1H), 4.63(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.68(d,J=12.0 Hz, 1H), 7.25～7.34(m, 5H);13C NMRδ: 25.4, 26.2, 26.7, 26.8, 67.3, 72.3, 81.2, 81.6, 82.6, 105.2, 108.9, 111.7, 127.6, 127.7, 128.3, 137.6; LC- MS(ESI)m/z: 373.1{[M+Na]+}。

(3) 1的合成[7]

在反應(yīng)瓶中加入芐基保護(hù)的二丙酮葡萄糖1.5 g(4.3 mmol)和混合溶劑(AcOH/H2O=7/3,V/V)60 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜(TLC檢測(cè))。分批加入碳酸鈉淬滅反應(yīng)(無氣泡產(chǎn)生)，加水30 mL，用乙酸乙酯(3×35 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液(60 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4/1)純化得無色液體1 1.15 g，收率85%;1H NMRδ: 1.31(s, 3H), 1.47(s, 3H), 3.68(dd,J=5.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.79(dd,J=3.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.99～4.03(m, 1H), 4.09～4.13(m, 2H), 4.56(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.61(d,J=3.2 Hz, 1H), 4.71(d,J=11.6 Hz, 1H), 5.92(d,J=3.6 Hz, 1H), 7.26～7.45(m, 5H);13C NMRδ: 26.1, 26.6, 64.2, 69.1, 72.1, 79.8, 81.8, 82.0, 105.0, 111.7, 127.7, 128.1, 128.5, 128.6, 131.1; LC- MS(ESI)m/z: 333.1{[M+Na]+}。

(4) 2的合成

氬氣保護(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入1 600 mg(1.94 mmol)和二氯甲烷25 mL，攪拌使其溶解；加入干燥吡啶0.95 mL(11.6 mmol)和苯甲酸酐1.75 g(7.75 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。加入等體積水，攪拌5 min，分液，水層用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=10/1)純化得粗品M 800 mg (0.386 mmol)。 M用混合溶劑(三氟乙酸/水=2/1,V/V)9 mL溶解，于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè))。緩慢加入碳酸鈉淬滅反應(yīng)(無氣泡生成)，加入少量水，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=3/1)純化得無色液體2 584 mg，收率63.2%;1H NMRδ: 2.16(s, 1H), 2.86(s, 1H), 3.60(d,J=11.2 Hz, 1H), 3.77(s, 1H), 4.03～4.08(m, 3H), 4.24(s, 2H), 4.30(s, 1H), 4.41～4.72(m, 12H), 4.96(dd,J=2.4 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.21(d,J=11.2 Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 5.71～5.75(m, 2H), 5.78～5.82(m, 1H), 7.15～8.00(m, 30H, ArH);13C NMRδ: 64.0, 64.1, 69.7, 69.9, 72.2, 73.0, 74.9, 76.9, 77.1, 77.2, 79.1, 81.3, 82.7, 96.7, 103.8, 127.8, 127.9, 128.3, 128.4, 128.5, 129.9, 123.0, 133.1, 133.2, 135.9, 136.9, 165.2, 166.3; LC- MS(ESI)m/z: 496.2{[M+NH4]+}。

(5) 3的合成

將2 50 mg(0.105 mmol)溶于75%甲醇的水(2 mL)溶液中，加入高碘酸鈉38 mg(0.18 mmol)，于室溫反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5/1)純化得無色液體3 38 mg，收率83%, [α]25D-67.89°;1H NMRδ: 2.94(d,J=5.2 Hz, 1H), 3.93(s, 1H), 3.34(dt,J=1.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.56(d,J=11.2 Hz, 1H), 4.72(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.76(dd,J=4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.84(dd,J=2.8 Hz, 12.4 Hz, 1H), 5.51～5.55(m, 1H), 7.15～8.00(m, 15H, ArH), 9.80(s, 1H);13C NMRδ: 62.8, 69.6, 71.0, 73.6, 77.2, 81.2, 100.9, 128.4, 128.5, 128.6, 128.7, 129.5, 129.7, 133.2, 133.4, 135.9, 165.2, 166.6, 202.9； LC- MS(ESI)m/z: 466.4{[M+NH4]+}。

(6) 4的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3 200 mg(3.58 mmol)溶于干燥甲苯(5 mL)中，依次加入甲醇3 mL，原甲酸三甲酯1.16 mL(10.74 mmol)和對(duì)甲苯磺酸62 mg(0.36 mmol)，油浴升溫，回流反應(yīng)3 h(TLC檢測(cè))。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，分液，水層用乙酸乙酯(3×6 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4/1)得無色液體4 160 mg，收率85%,-48.15°;1H NMR δ: 2.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.18～4.20(m, 1H), 4.51(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.53(s, 1H), 4.67(dd, J=5.2 Hz, 12.4 Hz, 1H), 4.78(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.88(dd, J=2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.52(m, 1H), 7.22～8.02(m, 15H, ArH);13C NMR δ: 55.9, 56.6, 63.7, 68.9, 71.3, 74.6, 106.0, 127.9, 128.3, 128.4, 128.5, 129.6, 129.7, 132.9, 133.2, 137.6, 165.5, 166.4； LC- MS(ESI)m/z: 517.2{[M+Na]+}。

(7) 5的合成

氬氣保護(hù)下，將4 400 mg(0.84 mmol)溶于THF(15 mL)中，攪拌下于0 ℃緩慢加入氫化鈉65 mg(1.55 mmol)，加畢，反應(yīng)10 min。緩慢滴加三氟甲磺酸甲酯275 mg(1.68 mmol)，滴畢，反應(yīng)30 min(TLC檢測(cè))。向反應(yīng)液中緩慢加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，分液，水層用乙酸乙酯(3×6 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4/1)純化得無色油狀液體5 248 mg，收率90%,-28.71°;1H NMR δ: 3.44(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.93(dd, J=2.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 4.50(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.59(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.79(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.93(dd, J=1.2 Hz, 12.0 Hz, 1H), 5.58(m, 1H), 7.17～8.08(m, 15H, ArH);13NMR δ: 54.2, 56.8, 60.8, 63.2, 72.0, 74.8, 78.7, 79.7, 105.7, 127.6, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 129.5, 129.6, 129.7, 129.8, 133.0, 137.7, 165.3, 166.0; LC-MS (ESI)m/z: 526.2{[M+NH4]+}。

(8) 6的合成

將5 500 mg(0.98 mmol)溶于混合溶劑(三氟乙酸/二氯甲烷=1/5,V/V)20 mL中，攪拌下于室溫反應(yīng)4 h(TLC檢測(cè))。緩慢加入碳酸鈉淬滅反應(yīng)(無氣泡產(chǎn)生)，加入少量水，分液，水層用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物用甲醇(15 mL)溶解，攪拌下緩慢加入硼氫化鈉74.4 mg(1.97 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)30 min(TLC檢測(cè))。減壓蒸除大部分甲醇，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4/1)純化得無色油狀液體6 93 mg，兩步收率76.5%,-2.875°;1H NMR δ: 3.61(s, 3H), 3.75～3.77(m, 1H), 3.85～3.92(m,3H), 4.65(m, 2H), 4.69(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.88(dd, J=2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 5.64～5.66(m, 1H), 7.23～8.04(m, 15H, ArH);13C NMRδ: 60.9, 61.6, 63.2, 72.3, 73.3, 78.7, 81.1, 127.9, 128.1, 128.4, 128.4, 129.6, 129.7, 129.8, 133.0, 133.2, 137.7, 165.7, 166.2; LC-MS(ESI)m/z: 482.2{[M+NH4]+}。

(9) 7的合成

氬氣保護(hù)下，將6 100 mg(0.22 mmol)溶于干燥二氯甲烷(5 mL)中，依次加入三氯亞胺酸對(duì)甲氧基芐基酯(200 mg)和三氟甲磺酸鈧5.4 mg(0.011 mmol)，攪拌下于0 ℃反應(yīng)6 h(TLC檢測(cè))。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，分液，水層用二氯甲烷(3×4 mL)萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=7/1)純化得無色油狀液體7 108 mg，收率84%,-13.57°;1H NMRδ: 3.55(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.70～3.74(m, 2H), 3.80～3.87(m, 2H), 4.48(s, 2H), 4.52(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.62(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.65(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.86(dd, J=2.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 5.62～5.65(m, 1H), 6.84～8.01(m, 19H, ArH);13C NMR δ: 55.2, 61.1, 63.5, 68.6, 71.9, 73.2, 73.4, 80.0, 113.8, 127.7, 128.3, 128.4, 129.4, 129.6, 129.7, 129.9, 130.0, 133.0, 133.1, 7.8, 159.3, 165.5, 166.2; LC-MS(ESI)m/z: 602.4{[M+NH4]+}。

(10) 8的合成

[4-6]方法，我們以D- 葡萄糖為原料，經(jīng)3步反應(yīng)(總收率19.1%)制得芐基和丙酮叉保護(hù)的1; 1中的鄰二羥基在堿(吡啶)作用下與苯甲酸酐反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)雙羥基的苯甲?；Ｗo(hù)，隨后在三氟醋酸的水溶液中脫除保護(hù)基制得2，兩步收率63.2%。在高碘酸鈉作用下，2發(fā)生氧化斷裂，切斷一個(gè)碳原子后得到五碳片段手性醛3(收率83%)；保護(hù)3中的醛后，我們對(duì)4的羥基進(jìn)行甲基化，引入了甲氧基官能團(tuán)。首先，我們研究了用碘甲烷作甲基化試劑的反應(yīng)條件。結(jié)果表明，在Ag2O/MeI作用下，無新點(diǎn)生成；在n- Bu2SnO/MeI/n- Bu4NBr作用下，僅生成微量甲基化產(chǎn)物；在四氟硼酸三甲基氧鎓/1,8- 雙二甲氨基萘作用下加入碘甲烷，反應(yīng)復(fù)雜。其次，我們考察了堿(氫化鈉、叔丁醇鉀和雙六甲基硅氨基鋰)對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，僅氫化鈉作堿，能合成相對(duì)單一的甲基化產(chǎn)物。最后，我們研究了溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，以DMF或乙醚作溶劑時(shí)，反應(yīng)速度較慢；以THF作溶劑，反應(yīng)僅需約2 h即可完成，收率58%。為進(jìn)一步提高5的收率，我們將碘甲烷用三氟甲磺酸甲酯進(jìn)行替換，收率提高至90%。

在成功合成5后，依次經(jīng)三氟醋酸脫保護(hù)和硼氫化鈉還原兩步反應(yīng)制得中間體6，總收率76.5%。為增強(qiáng)保護(hù)效果和便于脫除保護(hù)基，我們選擇對(duì)6中的伯羥基保護(hù)。我們使用經(jīng)典的反應(yīng)條件(氫化鈉作堿，在THF中與對(duì)甲氧基芐氯反應(yīng))進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)雖以較高收率得到單一產(chǎn)物，但產(chǎn)物為分子內(nèi)苯甲?；w移的副產(chǎn)物。隨后，我們嘗試了在二丁基氧化錫或四丁基碘化銨作用下與對(duì)甲氧基芐氯在甲苯中回流反應(yīng)的方法。該條件下反應(yīng)進(jìn)行非常緩慢，反應(yīng)24 h，底物僅反應(yīng)約50%，且產(chǎn)物為苯甲酰基脫除的副產(chǎn)物。最后，我們發(fā)現(xiàn)以路易斯酸三氟甲磺酸鈧為催化劑，二氯甲烷為溶劑，在三氯亞胺酸對(duì)甲氧基芐基酯作用下，7收率較高(84%); 7在碳酸鉀作用下脫除苯甲酰基保護(hù)后，經(jīng)第二次高碘酸鈉氧化切除，成功合成了多官能團(tuán)保護(hù)的手性丁醛合成子8。

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Synthesis of A Novel D- glucose Derived Poly- functionalized Chiral Butyroaldehyde

DENG Lin- feng, ZHOU Xiao- han, QIN Yong, ZHANG Dan*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

A method for the synthesis of poly- functionalized chiral butyroaldehyde building block derived from D- glucose was reported. Starting from D- glucose, by functional group manipulation and double NaIO4oxidative cleavage strategies, the poly- functionalized chiral butyroaldehyde building block was synthesized. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR and LC- MS(ESI).

D- glucose; poly- function; chiral butyroaldehyde; chiral building block; synthesis

2016- 10- 26;

2017- 03- 20

四川大學(xué)優(yōu)秀青年基金資助項(xiàng)目(2016SCU04A10)

鄧林鳳(1991-)，女，土家族，湖北宜昌人，碩士研究生，主要從事天然產(chǎn)物合成的研究。

張丹，副教授， E- mail: danzhang@scu.edu.cn

O625.3; O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005- 1511.2017.05.16272