管麗芳，張曉宇，劉同亭

黑斑息肉病1例報告并文獻復習

管麗芳，張曉宇，劉同亭＊

黑斑息肉綜合征；消化道息肉；家族遺傳；致病基因；惡變；診斷；治療

黑斑息肉?。≒eutz-Jeghers syndrome，PJS，即黑斑息肉綜合征）臨床十分少見，是一種常染色體顯性遺傳病。臨床具有胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤性息肉、皮膚黏膜色素沉及陽性家族史三大特征。黑斑息肉病患者臨床面臨消化道惡性腫瘤的風險較高，還有胃腸道外其他系統(tǒng)惡性腫瘤的可能。文章對1例患兒進行了長達7年的隨訪，并通過回顧性分析和文獻復習，總結(jié)治療經(jīng)驗，為臨床診治黑斑息肉病提供參考。

1 病例資料

患者，女，15歲?；颊?003年出現(xiàn)口唇黑斑，直徑約0.1～0.2 cm，后逐漸增多，涉及口、唇及口腔兩頰黏膜等多處，無其他不適。自2006年起，時有大便帶血，用力排便后肛門處可見直徑0.5 cm大小腫物，可回納。2007年4月就診原濟南軍區(qū)總醫(yī)院，行電子結(jié)腸鏡檢查結(jié)腸黏膜未見異常，患者及其家屬拒絕胃鏡檢查。自2008年開始反復出現(xiàn)腹痛伴嘔吐，為陣發(fā)性絞痛，持續(xù)約2～3 min，嘔吐后腹痛減輕，每于當?shù)卦\所輸液（具體藥物及劑量不詳）治療后緩解。2009年12月無明顯誘因腹痛癥狀加重，嘔吐頻繁，就診于該院完善檢查后診斷為“Peutz-Jeghers綜合征”，并行“剖腹探查，空腸息肉切除術(shù)，經(jīng)胃鏡胃息肉切除術(shù)，經(jīng)小腸切口小腸鏡檢查，小腸息肉切除術(shù)，經(jīng)肛門直腸息肉切除術(shù)”，病理示：“多發(fā)性錯構(gòu)瘤性息肉（Peutz-Jeghers型）”（圖1），術(shù)后恢復良好。2014年7月28日行無痛胃鏡檢查示：胃多發(fā)息肉，并行內(nèi)鏡下治療，術(shù)后恢復順利。為復查入院。查體：口、唇及口腔兩頰黏膜直徑約0.1～0.2 cm（圖2），余無陽性體征，胃鏡檢查示：胃體散在直徑約0.3～0.5 cm黏膜樣增生，部分呈絨毛樣，內(nèi)鏡下用圈套器息肉，高頻電凝除較大者3個胃內(nèi)散在黏膜隆起（圖3），膠囊內(nèi)鏡檢查示：十二指腸、空腸、回腸散在大小不等黏膜隆起，表面光滑，部分呈分葉狀（圖4）。

圖1 黑斑息肉的病理類型

圖2 口唇黑斑

圖3 胃鏡下胃息肉切除

圖4 膠囊內(nèi)鏡下小腸隆起

2 討論

PJS是一種十分罕見的常染色體顯性遺傳病，以黏膜黑斑和胃腸道多發(fā)息肉為主要臨床表現(xiàn)。1921年荷蘭學者Peutz［1］首次報道了一家三代7人同時發(fā)病的病例，隨后Heghers等［2，3］學者進一步研究發(fā)現(xiàn)PJS患者多數(shù)有口唇、黏膜等處黑斑及胃腸道多發(fā)息肉等共同表現(xiàn)，此外患者胃腸外腫瘤發(fā)生的概率明顯高于正常人。研究［4］發(fā)現(xiàn)僅1995年—2004年間，我國大陸地區(qū)共報道黑斑息肉綜合征1133例，并呈逐年增長的趨勢。

2.1 臨床特征

2.1.1 黏膜黑斑黏膜色素沉著是黑斑息肉病最具特色的臨床特征。黑色素斑以口唇黏膜最為常見。黑色素斑直徑通常<5 mm，黑斑的大小、數(shù)目、顏色隨年齡而變化，隨著兒童的成長發(fā)育的過程，色素沉著顏色加深，成年后部分患者顏色逐漸變淡甚至消失，但頰黏膜色素斑可伴隨終生。外形上色素斑一般不高出皮膚，無毛發(fā)生長，部分可融合成斑片狀，多呈黑褐色。黏膜色素斑沉著的位置、范圍大小及顏色的深淺與胃腸道息肉的多少、部位極其病情的嚴重程度之間并無必然的聯(lián)系。

2.1.2 胃腸道息肉胃腸道多發(fā)息肉是PJS的重要特征?？煞植加谙赖娜魏尾课?，其中小腸息肉最為多見，其次結(jié)腸和胃。息肉常多發(fā)，數(shù)目在數(shù)個至上百個不等，有蒂或無蒂，表面光滑，呈桑椹狀、分葉狀，呈分批、間歇性生長，多發(fā)引起的消化道出血，腹痛，腸梗阻，腸套疊等臨床癥狀。

2.1.3 家族遺傳性PJS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，有家族聚集現(xiàn)象。近年來研究［4，5］發(fā)現(xiàn)PJS發(fā)病多與19號染色體短臂（19p13.3）的STK11/ LKB1（絲氨酸/蘇氨酸激酶）基因相關(guān)。

2.2 黑斑息肉病的癌變息肉病理類型主要為錯構(gòu)瘤。有惡變的風險，惡性腫瘤的發(fā)生率可高達20%［6］。中國PJS患者的惡性腫瘤發(fā)生率，與國外的臨床報道一致。更有研究［7］發(fā)現(xiàn)PJS患者發(fā)生惡性腫瘤的概率是正常人的9～18倍，不僅消化道惡性腫瘤的風險大幅度增加，非胃腸系統(tǒng)的其他部位發(fā)生腫瘤的風險也明顯增加。研究［8］發(fā)現(xiàn)PJS多通過錯構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌途經(jīng)和denovo的惡變途經(jīng)，引起癌變。而且息肉惡變的概率與息肉的大小與病程的長短呈正相關(guān)，但與息肉的數(shù)目多少之間并沒有必然的聯(lián)系。王振軍等［9］也認為是PJS患者胃腸息肉有癌變傾向，其中結(jié)直腸癌的發(fā)生率最高，預后不良。因此對黑斑息肉病的患者進行及時的隨訪是十分必要的。做到早期干預，改善患者預后。

2.3 臨床診斷PJS臨床表現(xiàn)的三大特征：皮膚黏膜色素沉著斑，多發(fā)胃腸道息肉，家族遺傳史，其息肉的病理類型常為錯構(gòu)瘤。2002年張衛(wèi)等［10］提出PJS的診斷標準：（1）有3個或3個以上、經(jīng)組織學證實為PJ息肉；（2）任何數(shù)目的PJ息肉合并有黑斑息肉病家族史；（3）典型的皮膚黏膜黑斑合并有黑斑息肉病家族史；（4）任何數(shù)目的PJ息肉合并典型的皮膚黏膜黑斑；（5）STK1胚系突變合并任何數(shù)目PJ息肉或典型的皮膚黏膜黑斑。

2.4 治療目前黑斑息肉病仍無法根治。只能對癥處理。對于皮膚黏膜色素沉著斑，影響外觀，有美容要求者，激光治療等。目前PJS的治療以主切除胃腸道息肉及由胃腸道息肉導致的并發(fā)癥的處理。由于胃腸道息肉有癌變的傾向，當前切除胃腸道息肉，防止惡性腫瘤的發(fā)生對于PJS的治療至關(guān)重要。通過胃十二指腸鏡、小腸鏡、結(jié)腸鏡等手段進行息肉的切除具有低風險、損傷小特點，成為臨床息肉切除的首選治療方法。

臨床若出現(xiàn)腸套疊、出血等內(nèi)鏡下無法處理的并發(fā)癥時，應考慮外科手術(shù)治療。手術(shù)治療的適應證是：（1）出現(xiàn)腸套疊或腸梗阻等并發(fā)癥者；（2）引起消化道出血者；（3）內(nèi)鏡下無法摘除的較大的息肉，如小腸息肉在2 cm以上，大腸息肉息在1.5 cm以上；（4）小腸息肉廣泛密集存在者；（5）疑有癌變者。

無論是內(nèi)鏡治療還是外科手術(shù)治療，并沒有達到根治的目的。藥物治療仍有很大的機遇。國外Udd等［11］研究發(fā)現(xiàn)，并給予實驗老鼠模型服用塞來昔布3.5～10個月后發(fā)現(xiàn)小鼠的息肉生長明顯減緩，并指出黑斑息肉病患者息肉的生長與氧合酶2（COX-2）的作用密切相關(guān)，并提出可以使用COX-2抑制劑來控制PJS息肉的生長。在國內(nèi)，顧國利等［12］也進行相關(guān)的臨床研究，研究納入71例PJS患者，應用塞來昔布治療消化道息肉。研究發(fā)現(xiàn)6例堅持服用口服塞來昔布6個月，200 mg，2次/d的患者中2例患者息肉的數(shù)量及大小逐漸減少。雖然因為樣本量小，無統(tǒng)計學意義，但仍能為塞來昔布治療黑斑息肉的研究帶來思考。Wei等［13］研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可通過特異性抑制哺乳動物中mTOR靶信號而達到有效抑制實驗鼠的PJS息肉的作用。靶向藥物治療具有精準、有效的特點，但存在其費用昂貴、不良反應大的缺點。而近些年隨著中醫(yī)中藥具有價格低廉、不良反應少等優(yōu)勢，中醫(yī)治療黑斑息肉病也得到越來越多人關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)［14］五倍子烏梅湯（五倍子10 g、烏梅15 g、黃連10 g、金銀花10 g、紫草15 g、白芨15 g、薄荷10 g、丹參10 g、僵蠶10 g），具有清熱解毒，祛腐化瘀等作用，煎湯保留灌腸可以起到抑制消化道息肉生長的作用。但關(guān)于此方面的研究數(shù)據(jù)不足，仍需要進一步研究，也為治療黑斑息肉病提供了新思路、新方法。

3 小結(jié)

PJS以黏膜黑斑、胃腸道多發(fā)息肉及家族遺傳性為主要臨床表現(xiàn)。其息肉主要的病理類型是錯構(gòu)瘤，有惡變的風險。因此臨床多以摘除息肉為治療的關(guān)鍵，尚無根治的辦法。研究發(fā)現(xiàn)黑斑息肉病較常人發(fā)生惡性腫瘤的概率更大，因此做好隨訪工作，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，改善預后極為重要。此外有研究表明雷帕霉素可以一直息肉的生長，這為藥物治療黑斑息肉病帶來了曙光，但仍需要大量的研究。

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［2016－09－15收稿，2016－10－12修回］［本文編輯：吳蓉］

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250355山東濟南，山東中醫(yī)藥大學［管麗芳（2014級研究生），張曉宇］；250031山東濟南，原濟南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)務部（劉同亭）

劉同亭，Email：liutongting@163.com