王鳳梅，劉永琦，伍志偉，李玲，任春貞，盧志偉

臨床醫(yī)學

IL－17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌易患性Meta分析＊

王鳳梅，劉永琦＊，伍志偉，李玲，任春貞，盧志偉

目的系統(tǒng)評價IL－17 rs3748067基因多態(tài)性與胃癌易感性的關系。方法通過檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI、萬方數據庫、維普數據庫，篩選多項IL－17基因C＞T多態(tài)性位點rs3748067與胃癌的易感性相關病例－對照研究，檢索時限均為建庫至2016年4月20日。通過篩選文獻、從中提取數據并進行文獻質量評價后，采用Review Manager5．3軟件進行Meta分析。結果最終納入7個病例－對照研究，合計病例組2211例，對照組2698例。Meta分析后結果顯示：IL－17基因rs3748067位點（C＞T）多態(tài)性等位基因模型TvsC（OR=1．21，95%CI：0．84～1．75，P＞0．05），顯性模型CT+CCvsTT（OR=1．03，95%CI：0．70～1．52，P＞0．05），隱性模型CCvsCT+TT（OR=0．97，95%CI：0．66～1．43，P＞0．05），加性模型TTvsCC（OR=1．19，95%CI：0．63～2．25），共顯性模型TCvsTT+CC（OR=1．15，95%CI：0．98～1．34，P＞0．05），該位點各基因模型均與罹患胃癌的風險無相關性（P＜0．05），Hp陽性患者亞組分析結果顯示等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關。結論Hp陽性胃癌患者中IL－17rs3748067基因等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關。

胃腫瘤；白細胞介素17（IL－17）；多態(tài)性；Meta分析

2012年，國際癌癥研究機構將胃癌列為世界第四大最常見惡性腫瘤。已有研究證實，遺傳、環(huán)境因素和幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染在胃癌的發(fā)生過程中有重要的作用，但其發(fā)病機制未完全清楚［1－3］。

IL－17是由六個成員組成的前炎癥因子家族，它們均由Th17細胞產生［4］。IL－17在很多慢性炎癥性疾病和腫瘤的發(fā)展中扮演了重要的角色［5］。之前有研究報道IL17A和IL17F在多種腫瘤組織如乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌等組織中高表達［6－8］。在機體對多種惡性腫瘤的免疫應答中發(fā)揮作用，而且可能參與機體抗腫瘤或促腫瘤的過程［9］。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是一類重要的可以影響相關基因轉錄和翻譯的基因變異，國內外多篇研究報道了IL17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生易感性關系，但其結果并不完全一致。因此，本研究在查閱多篇文獻的基礎上采用Meta分析的方法，對IL17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌易感性之間的關系進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準（1）研究類型：病例－對照研究。（2）研究對象：病例組已經臨床明確診斷為胃癌的患者，對照組為非胃癌患者或健康人。③暴露因素：IL－17基因rs3748067C＞T多態(tài)性。④結局指標：胃癌的發(fā)病風險。

1.1.2 排除標準（1）重復發(fā)表的文獻；（2）無法獲取數據資料的文獻；（3）非病例－對照研究；（4）個案報道；（5）非中、英文文獻。

1.2 檢索策略通過檢索國內外數據庫：PubMed，EMBASE，CochraneLibrary，中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM），中國期刊全文數據庫（CNKI），萬方數據庫，維普數據庫中關于IL17基因rs3748067C＞T多態(tài)性與胃癌易感性的病例－對照研究；檢索時限為各數據庫建立至2016年4月20日，文獻語種限定為中文和英文，英文檢索詞為IL－17、interleukin－17、geneticpolymorphism、polymorphism、gastriccancer、gastric carcinoma，中文檢索詞為胃癌、胃腫瘤、多態(tài)性、IL－17、白細胞介素17、白介素17。用布爾邏輯運算連接檢索詞，檢索策略通過預檢索確定。

1.3 文獻篩選與資料提取最初共檢索到555篇文獻，中文文獻112篇，英文文獻443篇。閱讀題目和摘要后排除不符合納入標準文獻210篇，剩下難以判斷的通過查閱全文16篇，最終納入7篇文獻［10－15］。1篇為中文文獻，6篇為英文文獻，其中試驗組胃癌患者2211例，對照組非腫瘤人數2698例（圖1）。由2位研究者獨立閱讀檢索到的文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。2位研究者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定，通過討論決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計學處理采用Review Manager 5．3軟件進行Meta分析。納入文獻之間是否存在異質性運用q檢驗進行，無異質性（P＞0．1，I2≤50%）選擇固定效應模型，如果存在異質性（P＜0．1，I2＞50%）則選擇隨機效應模型。分別統(tǒng)計各基因模型的合并比值比（oddsratio，OR）和各效應量以95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。基因模型包括：等位基因模型TvsC，顯性模型CT+CCvsTT，隱性模型CCvsCT+TT，加性模型TTvsCC，共顯性模型：TCvsTT+CC。

圖1 文獻篩選流程及結果

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征納入文獻中有5對照組選擇為醫(yī)院人群，2對照組選擇為人群，研究對象均為中國人群。見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 IL17rs3748等位基因模型TvsC與胃癌易感性的關系分析根據異質性檢驗結果，各研究之間結果存在異質性（I2=89%，P＜0．1），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：與對照組相比，具有基因型的人群胃癌發(fā)病無相關性（OR=1．21，95%CI：0．84～1．75，P＞0．05）。見圖2。

2.2.2 IL17rs3748067基因顯性模型TTvsCT+CC與胃癌易感性的關系分析根據異質性檢驗結果，各研究結果之間存在異質性（I2=91%，P＜0．1），采用隨機效應模型進行析。結果顯示：與對照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無相關性（OR= 1．03，95%CI：0．70～1．52，P＞0．05）。見圖3。

表1 納入病例-對照研究基本特征

2.2.3 IL17rs3748067基因隱性模型CCvsCT+TT與胃癌易感性的關系分析根據異質性檢驗結果，各研究結果之間存在異質性（I2=78%，P＜0．1），采用隨機效應模型進行析。結果顯示：與對照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無相關性（OR= 0．97，95%CI：0．66～1．43，P＞0．05）。見圖4。

2.2.4 IL17rs3748067基因加性模型TTvsCC與胃癌易感性的關系分析根據異質性檢驗結果，各研究結果之間存在異質性（I2=88%，P＜0．1），采用隨機效應模型進行析。結果顯示：與對照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無相關性（OR= 1．19，95%CI：0．63～2．25，P＞0．05）。見圖5。

2.2.5 IL17rs3748067基因共顯性模型：TCvsTT+CC與胃癌易感性的關系分析根據異質性檢驗結果，各研究結果之間存在異質性（I2=0%，P＜0．1），采用固定效應模型進行析。結果顯示：與對照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無相關性（OR= 1．15，95%CI：0．98～1．34，P＞0．05）。見圖6。

2.2.6 對Hp陽性人群進行亞組分析結果見表2。

3 討論

該研究結果顯示IL17rs3748067基因的五種基因模型：等位基因型TvsC、顯性模型TTvsCT+CC、隱性模型CCvsCT+TT、共顯性模型TCvsTT+CC、加性模型TCvsTT+CC均與胃癌的發(fā)生無相關性。進一步對Hp陽性的胃癌患者進行亞組分析發(fā)現，等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關。

圖2 IL17rs3748067基因等位基因模型TvsC與胃癌易感性的關系

圖3 IL17rs3748067基因顯性模型TTvsCT+CC與胃癌易感性的關系分析

圖4 IL17rs3748067基因隱性模型CCvsCT+TT與胃癌易感性的關系

圖5 IL17rs3748067基因加性模型TTvsCC與胃癌易感性的關系

圖6 IL17rs3748067基因共顯性模型TCvsTT+CC與胃癌易感性的關系

表2 對Hp陽性人群進行亞組分析結果

腫瘤發(fā)生是基因和環(huán)境共同作用的結果［16］。已有研究表明，炎癥相關因子基因多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風險可能具有相關性［17］。有Meta分析認為IL－17rs2275913基因多態(tài)性的等位基因、顯性模型、隱性模型、相加模型與胃癌易感性可能密切相關，共顯性模型與胃癌易感性可能無相關性［18］。也有研究認為IL－17Frs763780T＞C基因與胃癌的發(fā)病有關，但與其他腫瘤無關［19］。同時，目前有多項研究關注IL－17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌的關系，如Qi［11］等研究認為IL－17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用，而YA－WEN GAO等［12］研究認為IL－17rs3748067多態(tài)性與胃癌的發(fā)病無關。本研究Meta分析結果顯示IL－17rs3748067 C＞T各個基因型均與胃癌的發(fā)病無明顯相關。而對Hp陽性的胃癌患者進行亞組分析發(fā)現，等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關。

IL－17是Th17細胞分泌的關鍵的細胞因子［20］，Th17細胞是一種炎癥、自身免疫性疾病、癌癥的重要介質，該作用主要是通過產生IL17A和IL17F完成［21－23］。有研究證明IL－17在包括腫瘤在內的許多疾病發(fā)病過程中扮演者重要的角色［24］。而胃癌的發(fā)生與Hp感染關系密切，已有研究［25，26］顯示胃癌的發(fā)生與Hp感染后胃黏膜組織損傷有關，其感染后組織中IL－17表達增高，經過抗Hp治療后IL－17在組織中的表達降低。相比于未感染的患者，在Hp感染的患者胃黏膜細胞中IL17轉錄和蛋白表達水平更高，IL17參與了Hp感染過程中的炎癥反應，進而參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展過程。而在Zhang［27］和Zhu［10］等的研究中發(fā)現在Hp感染的患者中IL17rs3748067基因各個基因型均與胃癌的發(fā)生密切相關。這與該文進行Hp陽性患者亞組分析后得出等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關的結果一致。Hp感染是胃癌發(fā)病過程中的一個重要因素，可能影響疾病的發(fā)展變化過程。由于該文納入的文獻數量較少，其結果尚需進一步大樣本的研究進行驗證。

該Meta分析也存在一定的局限性：（1）納入研究雖為病例對照研究，但文獻異質性較大，Meta分析屬于二次研究，其結果受原始研究固有的偏倚和缺陷影響較大；（2）納入研究中只包括中國人群，其結果可能不適用其他國家及種族；（3）由于部分文獻對資料未進行分層分析，導致在進行Meta分析時無法進一步進行分層分析，使本研究結果有一定的局限性；（4）本研究語種限定為中文和英文，存在一定的語種偏倚，可能影響研究的結果；（5）本研究納入的都是已經公開發(fā)表的文獻，缺少尚未發(fā)表的文獻資料，可能對結果有影響。

IL－17rs3748067基因多態(tài)性的等位基因模型以及顯性模型、隱性模型、加性模型、共顯性模型可能均與胃癌易感性無相關性。而Hp陽性的患者，等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關。受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需要更多高質量研究予以證實。

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［2016－10－13收稿，2016－11－11修回］［本文編輯：董冰媛］

rs3748067 site polymorphism of IL-17 gene and the susceptibility of gastric cancer：Meta analysis

WANG Feng－mei①，LIU Yong－qi，WU Zhi－wei，et al．
①Provincial－level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Diseases and Study on Prevention and Treatment of Traditional Chinese Medicine，Gansu University of TCM and Materia Medica，Lanzhou，Gansu 730050，China

ObjectiveTo investigate the association between rs3748067 site polymorphism of IL－17 gene and the susceptibity of gastric cancer．MethodsThe case－control studies on relationship between the IL－17 rs3748067 C＞T polymorphism and gastric cancer susceptibility were collected by searching following databases：PubMed，EMbase，Cochrane Library，CNKI，WanFang Data and VIP from inception to March 2016．After literature screening，data extraction and quality assessment，then meta－analysis was performed by Revman 5．3 soft ware．ResultsTo taled 7 case－control studies finally were chosen in which included 2211 patients in case group and 2698 subjects in control group．Meta－analysis results showed that among the rs3748067 site polymorphisms of IL－17 gene，the susceptibility of gastric cancer had no obvious change under anymodel type of them．But，in a subgroup investigation，authors found that allele model，recessive gene model and additive gene model all had positive correlation with the incidence of gastric cancer．ConclusionAllele model，recessive gene model and additive gene model of IL－17 rs3748067 polymorphism are positively related to gastric cancer susceptibility in Hp positive patients．

Stomach neoplasms；Interleukin－17；Polymorphism；Meta－analyses

R735．2

A

10．14172/j．issn1671－4008．2017．05．004

國家自然科學基金（81660744）

730050甘肅蘭州，甘肅省中醫(yī)藥大學，甘肅省高校重大疾病分子醫(yī)學與中醫(yī)藥防治研究省級重點實驗室（王鳳梅，劉永琦，伍志偉，李玲，任春貞，盧志偉）；743000甘肅敦煌，敦煌醫(yī)學與轉化省部共建教育部重點實驗室（劉永琦，伍志偉）

劉永琦，Email：liuyongqi73@163．com