王鳳梅，劉永琦，伍志偉，李玲，任春貞，盧志偉

臨床醫(yī)學(xué)

IL－17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌易患性Meta分析＊

王鳳梅，劉永琦＊，伍志偉，李玲，任春貞，盧志偉

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)IL－17 rs3748067基因多態(tài)性與胃癌易感性的關(guān)系。方法通過(guò)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選多項(xiàng)IL－17基因C＞T多態(tài)性位點(diǎn)rs3748067與胃癌的易感性相關(guān)病例－對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2016年4月20日。通過(guò)篩選文獻(xiàn)、從中提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Review Manager5．3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入7個(gè)病例－對(duì)照研究，合計(jì)病例組2211例，對(duì)照組2698例。Meta分析后結(jié)果顯示：IL－17基因rs3748067位點(diǎn)（C＞T）多態(tài)性等位基因模型TvsC（OR=1．21，95%CI：0．84～1．75，P＞0．05），顯性模型CT+CCvsTT（OR=1．03，95%CI：0．70～1．52，P＞0．05），隱性模型CCvsCT+TT（OR=0．97，95%CI：0．66～1．43，P＞0．05），加性模型TTvsCC（OR=1．19，95%CI：0．63～2．25），共顯性模型TCvsTT+CC（OR=1．15，95%CI：0．98～1．34，P＞0．05），該位點(diǎn)各基因模型均與罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性（P＜0．05），Hp陽(yáng)性患者亞組分析結(jié)果顯示等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關(guān)。結(jié)論Hp陽(yáng)性胃癌患者中IL－17rs3748067基因等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關(guān)。

胃腫瘤；白細(xì)胞介素17（IL－17）；多態(tài)性；Meta分析

2012年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將胃癌列為世界第四大最常見(jiàn)惡性腫瘤。已有研究證實(shí)，遺傳、環(huán)境因素和幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染在胃癌的發(fā)生過(guò)程中有重要的作用，但其發(fā)病機(jī)制未完全清楚［1－3］。

IL－17是由六個(gè)成員組成的前炎癥因子家族，它們均由Th17細(xì)胞產(chǎn)生［4］。IL－17在很多慢性炎癥性疾病和腫瘤的發(fā)展中扮演了重要的角色［5］。之前有研究報(bào)道IL17A和IL17F在多種腫瘤組織如乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌等組織中高表達(dá)［6－8］。在機(jī)體對(duì)多種惡性腫瘤的免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，而且可能參與機(jī)體抗腫瘤或促腫瘤的過(guò)程［9］。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）是一類重要的可以影響相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的基因變異，國(guó)內(nèi)外多篇研究報(bào)道了IL17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生易感性關(guān)系，但其結(jié)果并不完全一致。因此，本研究在查閱多篇文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上采用Meta分析的方法，對(duì)IL17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌易感性之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：病例－對(duì)照研究。（2）研究對(duì)象：病例組已經(jīng)臨床明確診斷為胃癌的患者，對(duì)照組為非胃癌患者或健康人。③暴露因素：IL－17基因rs3748067C＞T多態(tài)性。④結(jié)局指標(biāo)：胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲取數(shù)據(jù)資料的文獻(xiàn)；（3）非病例－對(duì)照研究；（4）個(gè)案報(bào)道；（5）非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed，EMBASE，CochraneLibrary，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于IL17基因rs3748067C＞T多態(tài)性與胃癌易感性的病例－對(duì)照研究；檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2016年4月20日，文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為中文和英文，英文檢索詞為IL－17、interleukin－17、geneticpolymorphism、polymorphism、gastriccancer、gastric carcinoma，中文檢索詞為胃癌、胃腫瘤、多態(tài)性、IL－17、白細(xì)胞介素17、白介素17。用布爾邏輯運(yùn)算連接檢索詞，檢索策略通過(guò)預(yù)檢索確定。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取最初共檢索到555篇文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)112篇，英文文獻(xiàn)443篇。閱讀題目和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)210篇，剩下難以判斷的通過(guò)查閱全文16篇，最終納入7篇文獻(xiàn)［10－15］。1篇為中文文獻(xiàn)，6篇為英文文獻(xiàn)，其中試驗(yàn)組胃癌患者2211例，對(duì)照組非腫瘤人數(shù)2698例（圖1）。由2位研究者獨(dú)立閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定，通過(guò)討論決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Review Manager 5．3軟件進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)之間是否存在異質(zhì)性運(yùn)用q檢驗(yàn)進(jìn)行，無(wú)異質(zhì)性（P＞0．1，I2≤50%）選擇固定效應(yīng)模型，如果存在異質(zhì)性（P＜0．1，I2＞50%）則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。分別統(tǒng)計(jì)各基因模型的合并比值比（oddsratio，OR）和各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示?；蚰Ｐ桶ǎ旱任换蚰Ｐ蚑vsC，顯性模型CT+CCvsTT，隱性模型CCvsCT+TT，加性模型TTvsCC，共顯性模型：TCvsTT+CC。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征納入文獻(xiàn)中有5對(duì)照組選擇為醫(yī)院人群，2對(duì)照組選擇為人群，研究對(duì)象均為中國(guó)人群。見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 IL17rs3748等位基因模型TvsC與胃癌易感性的關(guān)系分析根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，各研究之間結(jié)果存在異質(zhì)性（I2=89%，P＜0．1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，具有基因型的人群胃癌發(fā)病無(wú)相關(guān)性（OR=1．21，95%CI：0．84～1．75，P＞0．05）。見(jiàn)圖2。

2.2.2 IL17rs3748067基因顯性模型TTvsCT+CC與胃癌易感性的關(guān)系分析根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（I2=91%，P＜0．1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無(wú)相關(guān)性（OR= 1．03，95%CI：0．70～1．52，P＞0．05）。見(jiàn)圖3。

表1 納入病例-對(duì)照研究基本特征

2.2.3 IL17rs3748067基因隱性模型CCvsCT+TT與胃癌易感性的關(guān)系分析根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（I2=78%，P＜0．1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無(wú)相關(guān)性（OR= 0．97，95%CI：0．66～1．43，P＞0．05）。見(jiàn)圖4。

2.2.4 IL17rs3748067基因加性模型TTvsCC與胃癌易感性的關(guān)系分析根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（I2=88%，P＜0．1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無(wú)相關(guān)性（OR= 1．19，95%CI：0．63～2．25，P＞0．05）。見(jiàn)圖5。

2.2.5 IL17rs3748067基因共顯性模型：TCvsTT+CC與胃癌易感性的關(guān)系分析根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性（I2=0%，P＜0．1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行析。結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，具有CC基因型的人群胃癌的發(fā)病無(wú)相關(guān)性（OR= 1．15，95%CI：0．98～1．34，P＞0．05）。見(jiàn)圖6。

2.2.6 對(duì)Hp陽(yáng)性人群進(jìn)行亞組分析結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

該研究結(jié)果顯示IL17rs3748067基因的五種基因模型：等位基因型TvsC、顯性模型TTvsCT+CC、隱性模型CCvsCT+TT、共顯性模型TCvsTT+CC、加性模型TCvsTT+CC均與胃癌的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。進(jìn)一步對(duì)Hp陽(yáng)性的胃癌患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關(guān)。

圖2 IL17rs3748067基因等位基因模型TvsC與胃癌易感性的關(guān)系

圖3 IL17rs3748067基因顯性模型TTvsCT+CC與胃癌易感性的關(guān)系分析

圖4 IL17rs3748067基因隱性模型CCvsCT+TT與胃癌易感性的關(guān)系

圖5 IL17rs3748067基因加性模型TTvsCC與胃癌易感性的關(guān)系

圖6 IL17rs3748067基因共顯性模型TCvsTT+CC與胃癌易感性的關(guān)系

表2 對(duì)Hp陽(yáng)性人群進(jìn)行亞組分析結(jié)果

腫瘤發(fā)生是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果［16］。已有研究表明，炎癥相關(guān)因子基因多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能具有相關(guān)性［17］。有Meta分析認(rèn)為IL－17rs2275913基因多態(tài)性的等位基因、顯性模型、隱性模型、相加模型與胃癌易感性可能密切相關(guān)，共顯性模型與胃癌易感性可能無(wú)相關(guān)性［18］。也有研究認(rèn)為IL－17Frs763780T＞C基因與胃癌的發(fā)病有關(guān)，但與其他腫瘤無(wú)關(guān)［19］。同時(shí)，目前有多項(xiàng)研究關(guān)注IL－17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系，如Qi［11］等研究認(rèn)為IL－17rs3748067基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，而YA－WEN GAO等［12］研究認(rèn)為IL－17rs3748067多態(tài)性與胃癌的發(fā)病無(wú)關(guān)。本研究Meta分析結(jié)果顯示IL－17rs3748067 C＞T各個(gè)基因型均與胃癌的發(fā)病無(wú)明顯相關(guān)。而對(duì)Hp陽(yáng)性的胃癌患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關(guān)。

IL－17是Th17細(xì)胞分泌的關(guān)鍵的細(xì)胞因子［20］，Th17細(xì)胞是一種炎癥、自身免疫性疾病、癌癥的重要介質(zhì)，該作用主要是通過(guò)產(chǎn)生IL17A和IL17F完成［21－23］。有研究證明IL－17在包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病發(fā)病過(guò)程中扮演者重要的角色［24］。而胃癌的發(fā)生與Hp感染關(guān)系密切，已有研究［25，26］顯示胃癌的發(fā)生與Hp感染后胃黏膜組織損傷有關(guān)，其感染后組織中IL－17表達(dá)增高，經(jīng)過(guò)抗Hp治療后IL－17在組織中的表達(dá)降低。相比于未感染的患者，在Hp感染的患者胃黏膜細(xì)胞中IL17轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平更高，IL17參與了Hp感染過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。而在Zhang［27］和Zhu［10］等的研究中發(fā)現(xiàn)在Hp感染的患者中IL17rs3748067基因各個(gè)基因型均與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。這與該文進(jìn)行Hp陽(yáng)性患者亞組分析后得出等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關(guān)的結(jié)果一致。Hp感染是胃癌發(fā)病過(guò)程中的一個(gè)重要因素，可能影響疾病的發(fā)展變化過(guò)程。由于該文納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，其結(jié)果尚需進(jìn)一步大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

該Meta分析也存在一定的局限性：（1）納入研究雖為病例對(duì)照研究，但文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，Meta分析屬于二次研究，其結(jié)果受原始研究固有的偏倚和缺陷影響較大；（2）納入研究中只包括中國(guó)人群，其結(jié)果可能不適用其他國(guó)家及種族；（3）由于部分文獻(xiàn)對(duì)資料未進(jìn)行分層分析，導(dǎo)致在進(jìn)行Meta分析時(shí)無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行分層分析，使本研究結(jié)果有一定的局限性；（4）本研究語(yǔ)種限定為中文和英文，存在一定的語(yǔ)種偏倚，可能影響研究的結(jié)果；（5）本研究納入的都是已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，缺少尚未發(fā)表的文獻(xiàn)資料，可能對(duì)結(jié)果有影響。

IL－17rs3748067基因多態(tài)性的等位基因模型以及顯性模型、隱性模型、加性模型、共顯性模型可能均與胃癌易感性無(wú)相關(guān)性。而Hp陽(yáng)性的患者，等位基因模型、隱性模型及加性模型均與胃癌的發(fā)病呈正相關(guān)。受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量研究予以證實(shí)。

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［2016－10－13收稿，2016－11－11修回］［本文編輯：董冰媛］

rs3748067 site polymorphism of IL-17 gene and the susceptibility of gastric cancer：Meta analysis

WANG Feng－mei①，LIU Yong－qi，WU Zhi－wei，et al．
①Provincial－level Key Laboratory for Molecular Medicine of Major Diseases and Study on Prevention and Treatment of Traditional Chinese Medicine，Gansu University of TCM and Materia Medica，Lanzhou，Gansu 730050，China

ObjectiveTo investigate the association between rs3748067 site polymorphism of IL－17 gene and the susceptibity of gastric cancer．MethodsThe case－control studies on relationship between the IL－17 rs3748067 C＞T polymorphism and gastric cancer susceptibility were collected by searching following databases：PubMed，EMbase，Cochrane Library，CNKI，WanFang Data and VIP from inception to March 2016．After literature screening，data extraction and quality assessment，then meta－analysis was performed by Revman 5．3 soft ware．ResultsTo taled 7 case－control studies finally were chosen in which included 2211 patients in case group and 2698 subjects in control group．Meta－analysis results showed that among the rs3748067 site polymorphisms of IL－17 gene，the susceptibility of gastric cancer had no obvious change under anymodel type of them．But，in a subgroup investigation，authors found that allele model，recessive gene model and additive gene model all had positive correlation with the incidence of gastric cancer．ConclusionAllele model，recessive gene model and additive gene model of IL－17 rs3748067 polymorphism are positively related to gastric cancer susceptibility in Hp positive patients．

Stomach neoplasms；Interleukin－17；Polymorphism；Meta－analyses

R735．2

A

10．14172/j．issn1671－4008．2017．05．004

國(guó)家自然科學(xué)基金（81660744）

730050甘肅蘭州，甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅省高校重大疾病分子醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥防治研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（王鳳梅，劉永琦，伍志偉，李玲，任春貞，盧志偉）；743000甘肅敦煌，敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（劉永琦，伍志偉）

劉永琦，Email：liuyongqi73@163．com