胡 完，胡良平,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型之無(wú)法考察交互作用的多因素設(shè)計(jì)：交叉設(shè)計(jì)

胡 完1，胡良平1,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

本文目的是介紹一種無(wú)法考察交互作用的多因素設(shè)計(jì)類型，即交叉設(shè)計(jì)。通過(guò)詳細(xì)介紹與交叉設(shè)計(jì)類型對(duì)應(yīng)的“主要內(nèi)容”“操作方法”和“設(shè)計(jì)變形”，全面展示了這種設(shè)計(jì)類型的核心內(nèi)容、要領(lǐng)和注意事項(xiàng)，為用戶正確、合理地選用交叉設(shè)計(jì)類型創(chuàng)造了有利的條件。

試驗(yàn)因素；區(qū)組因素；樣本含量；單個(gè)體型；多個(gè)體型；交叉設(shè)計(jì)

1 問題與設(shè)計(jì)架構(gòu)[1]

【例1】 某麻醉科醫(yī)生研究催醒寧對(duì)氟呱啶的作用，做了一個(gè)試驗(yàn)，其格式見表1。

表1 考察催醒寧對(duì)氟呱啶的作用試驗(yàn)結(jié)果

注：T為用催醒寧；C為不用催醒寧；X為評(píng)價(jià)指標(biāo)待測(cè)定的具體數(shù)值

【例2】 某研究者研究A(90402中藥復(fù)方)、B(安慰劑)兩種處理對(duì)提高高原勞動(dòng)能力的影響，做了一個(gè)試驗(yàn)，其格式見表2。

表2 兩種藥物對(duì)提高高原勞動(dòng)能力的試驗(yàn)結(jié)果

注：(1，2)、……(9，10)號(hào)分別為配對(duì)組；A為90402中藥復(fù)方，B為安慰劑；X為評(píng)價(jià)指標(biāo)待測(cè)定的具體數(shù)值

2 交叉設(shè)計(jì)及有關(guān)的主要內(nèi)容

2.1 何為交叉設(shè)計(jì)

交叉設(shè)計(jì)就是試驗(yàn)因素的兩個(gè)水平A與B先后作用于同一批受試對(duì)象，而該試驗(yàn)因素的兩個(gè)水平B與A先后作用于另一批受試對(duì)象。換言之，就是試驗(yàn)因素的兩個(gè)水平在兩批(或多個(gè)成對(duì)出現(xiàn)的兩個(gè)個(gè)體)受試對(duì)象之間交替實(shí)施，故得名交叉設(shè)計(jì)。

2.2 交叉設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容

2.2.1 考察的因素個(gè)數(shù)

在交叉設(shè)計(jì)中，通?？煽疾煲粋€(gè)試驗(yàn)因素、兩個(gè)區(qū)組因素。其中，一個(gè)區(qū)組因素為“個(gè)體編號(hào)”，即每個(gè)個(gè)體先后接受A、B(或B、A)兩種處理，獲得主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的兩個(gè)測(cè)定值構(gòu)成一個(gè)區(qū)組，故可稱為“單個(gè)體型區(qū)組因素”；另一個(gè)區(qū)組因素為“測(cè)定次序”，即第1次測(cè)定(即測(cè)定接受A或B處理后的效應(yīng))與第2次測(cè)定(即測(cè)定接受B或A處理后的效應(yīng))。

2.2.2 試驗(yàn)因素的性質(zhì)

在單個(gè)體型交叉設(shè)計(jì)中，由于試驗(yàn)因素的兩個(gè)水平要先后作用于同一個(gè)受試對(duì)象，故試驗(yàn)因素最好不會(huì)從根本上改變?cè)u(píng)價(jià)指標(biāo)的取值，否則，第2次的測(cè)定結(jié)果或多或少會(huì)受到第1次接受的那個(gè)處理的影響。由此可知，一般來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)因素不應(yīng)該是類似“藥物種類”或“藥物劑量”或“藥物劑型”，而應(yīng)該是像“重量計(jì)量器種類”或“體溫計(jì)種類”那樣根本不會(huì)改變?cè)u(píng)價(jià)指標(biāo)(如物體重量或體溫)數(shù)值的試驗(yàn)因素。當(dāng)然，像“血壓計(jì)種類”這樣的試驗(yàn)因素雖然不會(huì)從根本上改變受試對(duì)象的血壓數(shù)值，但不同的受試對(duì)象對(duì)“測(cè)量血壓”這個(gè)操作的“心理感受”是不同的，部分受試對(duì)象的血壓值會(huì)受心理因素影響有暫時(shí)的波動(dòng)，其試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確程度會(huì)低于“重量計(jì)量器種類”或“體溫計(jì)種類”那樣的試驗(yàn)因素對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確程度。

2.2.3 交叉設(shè)計(jì)的應(yīng)用場(chǎng)合

最好的試驗(yàn)因素對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)沒有影響或僅僅只有暫時(shí)的微弱影響，只是對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)取值的一種度量；所涉及的三個(gè)因素之間不存在交互作用或交互作用可以忽略不計(jì)；同一個(gè)體兩次測(cè)定評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)值的時(shí)間間隔不應(yīng)過(guò)長(zhǎng)。

2.2.4 交叉設(shè)計(jì)的樣本含量

在進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合已知條件或預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，有根據(jù)地估計(jì)出所需要的最低樣本含量，參見文獻(xiàn)[1-3]。

3 交叉設(shè)計(jì)的具體操作方法

3.1 單個(gè)體型二階段成組交叉設(shè)計(jì)的具體操作方法

以例1為例，介紹單個(gè)體型二階段成組交叉設(shè)計(jì)的具體操作方法：

第1步：確定受試對(duì)象的種類。本例選定的受試對(duì)象為大鼠。再制訂出受試對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容此處從略。

第2步：依據(jù)有關(guān)先驗(yàn)知識(shí)和前提條件，有根據(jù)地估算出所需要的最低樣本含量(假定計(jì)算結(jié)果為n=16)。

第3步：確定試驗(yàn)因素及其具體水平。試驗(yàn)因素為“是否使用催醒寧”，其兩個(gè)水平分別為“不用催醒寧”與“使用催醒寧”。

第4步：確定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。本例為受試對(duì)象“出現(xiàn)蹲和走動(dòng)的時(shí)間(單位)”。

第5步：從研究目的對(duì)應(yīng)的總體中隨機(jī)抽取規(guī)定樣本含量的受試對(duì)象，接著，將所抽取的全部受試對(duì)象隨機(jī)均分成兩部分。再隨機(jī)決定其中一部分受試對(duì)象接受處理的順序?yàn)橄華后B，于是，另一部分受試對(duì)象接受處理的順序?yàn)橄菳后A。

第6步：編制出規(guī)范化的表格以便實(shí)施試驗(yàn)和記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)，表格式樣參見前表1。

第7步：將表1中各行上對(duì)應(yīng)位置的試驗(yàn)結(jié)果記錄下來(lái)，在表中“X”處填上相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

3.2 單個(gè)體型二階段配對(duì)交叉設(shè)計(jì)的具體操作方法

以例2為例，介紹單個(gè)體型二階段配對(duì)交叉設(shè)計(jì)的具體操作方法：

第1步：確定受試對(duì)象的種類。本例選定的受試對(duì)象為正常成年人。再制訂出受試對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容此處從略。

第2步：依據(jù)有關(guān)先驗(yàn)知識(shí)和前提條件，有根據(jù)地估算出所需要的最低樣本含量(假定計(jì)算結(jié)果為n=20)。

第3步：確定試驗(yàn)因素及其具體水平。試驗(yàn)因素為“藥物種類”，其兩個(gè)水平分別為A(90402中藥復(fù)方)、B(安慰劑)(注意：這與兩種藥物都具有一定療效的場(chǎng)合是有區(qū)別的)。

第4步：確定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。本例為受試對(duì)象在高原上的勞動(dòng)能力，即“PWC170”。

第5步：從研究目的對(duì)應(yīng)的總體中隨機(jī)抽取規(guī)定樣本含量的受試對(duì)象，接著，將所抽取的全部受試對(duì)象按某些重要非試驗(yàn)因素(如性別相同、年齡相近、基礎(chǔ)勞動(dòng)能力接近)進(jìn)行兩兩配對(duì)，隨機(jī)決定每對(duì)中兩個(gè)個(gè)體中的一個(gè)接受處理的順序(如先B后A)，另一個(gè)接受處理的順序正好相反(如先A后B)，即兩種處理在同一個(gè)配對(duì)組中形成“交叉”。

第6步：編制出規(guī)范化的表格以便實(shí)施試驗(yàn)和記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)，表格式樣參見表2。

第7步：將表2中各行上對(duì)應(yīng)位置的試驗(yàn)結(jié)果記錄下來(lái)，在表中“X”處填上相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

4 交叉設(shè)計(jì)的變形

4.1 多個(gè)體型二階段成組交叉設(shè)計(jì)

【例3】 假定某公司原生產(chǎn)藥物B，現(xiàn)對(duì)其劑型進(jìn)行改造，生產(chǎn)出藥物A。用血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)A藥與B藥是否具有相等的生物利用度。選取24個(gè)(假定是計(jì)算的結(jié)果)雙胞胎家庭(每個(gè)家庭有兩個(gè)受試者屬于同一個(gè)雙胞胎)，將全部家庭隨機(jī)均分為兩組，用藥順序?yàn)椋旱?組每個(gè)家庭中的雙胞胎在第一與第二試驗(yàn)周期分別接受A藥與B藥，用AB表示；第2組每個(gè)家庭中的雙胞胎在第一與第二試驗(yàn)周期分別接受B藥與A藥，用BA表示。在兩個(gè)試驗(yàn)周期間設(shè)立“洗脫期”。做了一個(gè)試驗(yàn)，其格式見表3。注意：每個(gè)家庭有兩個(gè)受試對(duì)象，他們屬于雙胞胎。

表3 A、B兩種劑型藥物影響下的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC，μg/mL)

注：B為原研藥；A為B藥的仿制藥；X為評(píng)價(jià)指標(biāo)待測(cè)定的具體數(shù)值

說(shuō)明：因?yàn)槊總€(gè)家庭有雙胞胎的兩個(gè)個(gè)體，故被稱為“多個(gè)體型區(qū)組因素”；又由于在兩個(gè)試驗(yàn)周期進(jìn)行試驗(yàn)，故被稱為“二階段”；還由于全部家庭被隨機(jī)均分成兩組，故具有“成組設(shè)計(jì)”的特性。

4.2 多個(gè)體型二階段配對(duì)交叉設(shè)計(jì)

【例4】 沿用例3的背景資料，只是將全部選中的家庭按某些重要非試驗(yàn)因素(如父母的年齡、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況)進(jìn)行配對(duì)。兩種處理在每一個(gè)配對(duì)組中的兩個(gè)家庭之間施加的順序交叉開，這就形成了“多個(gè)體型二階段配對(duì)交叉設(shè)計(jì)”。具體表格形式與表2類似，此處從略。

說(shuō)明：因?yàn)槊總€(gè)家庭有雙胞胎的兩個(gè)個(gè)體，故被稱為“多個(gè)體型區(qū)組因素”；又由于在兩個(gè)試驗(yàn)周期進(jìn)行試驗(yàn)，故被稱為“二階段”；還由于全部家庭按某些重要非試驗(yàn)因素(如父母的年齡、職業(yè)、受教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況)進(jìn)行了配對(duì)，故具有“配對(duì)設(shè)計(jì)”的特性。

4.3 單個(gè)體型三階段成組與配對(duì)交叉設(shè)計(jì)

【例5】 假定要研究A、B兩種針灸治療高血壓方案的療效差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，擬通過(guò)小規(guī)模的預(yù)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行探索性研究。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案一：從很多高血壓患者中隨機(jī)選取12名(假定是計(jì)算的結(jié)果)，再隨機(jī)讓其中的6名患者在三個(gè)時(shí)期內(nèi)按先A后B再A的順序接受治療，記為ABA；另外6名患者在三個(gè)時(shí)期內(nèi)按先B后A再B的順序接受治療，記為BAB。觀測(cè)指標(biāo)是血壓下降值。設(shè)計(jì)與資料分別見表4左邊，它是單個(gè)體型三階段成組交叉設(shè)計(jì)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案二：從很多高血壓患者中隨機(jī)選取12名(假定是計(jì)算的結(jié)果)，按病情、性別、年齡等重要非試驗(yàn)因素將12名患者配成6對(duì)，每對(duì)中的兩名患者在前述重要非試驗(yàn)因素方面非常接近。再隨機(jī)讓每對(duì)中的一名患者在三個(gè)時(shí)期內(nèi)按先A后B再A的順序接受治療，記為ABA；另外一名患者在三個(gè)時(shí)期內(nèi)按先B后A再B的順序接受治療，記為BAB。觀測(cè)指標(biāo)是血壓下降值。設(shè)計(jì)與資料分別見表4右邊，它是單個(gè)體型三階段配對(duì)交叉設(shè)計(jì)。

表4 高血壓患者在三個(gè)時(shí)期接受兩種針灸療法治療的血壓下降值(kPa)(兩種設(shè)計(jì)格式)

注：A、B分別代表兩種針灸療法；X為評(píng)價(jià)指標(biāo)的待測(cè)定的具體數(shù)值

4.4 單個(gè)體型3×3交叉設(shè)計(jì)

【例6】 假定為研究三種體溫計(jì)A、B、C對(duì)體溫的測(cè)定結(jié)果，希望考察三種體溫計(jì)先后對(duì)同一位受試者測(cè)定的結(jié)果是否有差異，該研究者進(jìn)行了如下的試驗(yàn)研究：從眾多的受試者中隨機(jī)選取12名(假定是計(jì)算的結(jié)果)，再將他們隨機(jī)均分成6組，各組接受體溫計(jì)測(cè)定的順序依次為ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA，觀測(cè)每次測(cè)定的體溫值，設(shè)計(jì)與資料見表5。此種安排被稱為單個(gè)體型3×3交叉設(shè)計(jì)。

注：A、B、C分別代表三種體溫計(jì)；X為評(píng)價(jià)指標(biāo)待測(cè)定的具體數(shù)值

4.5 多個(gè)體型3×3交叉設(shè)計(jì)

【例7】 沿用例6的背景資料。假定在表5中的每一行上不是一位受試對(duì)象，而是來(lái)源相同(如同一胎)或是在對(duì)體溫有影響的重要非試驗(yàn)因素(如：性別、年齡、身體健康狀況、體能鍛煉程度等)方面取值接近的三個(gè)個(gè)體，此時(shí)的安排可被稱為多個(gè)體型3×3交叉設(shè)計(jì)。

[1] 胡良平. 統(tǒng)計(jì)學(xué)三型理論在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的應(yīng)用[M]. 北京: 人民軍醫(yī)出版社, 2006: 77-84, 215-220, 244-245.

[2] Ryan TP. Sample size determination and power[M]. John Wiley & Sons, Inc. 2013: 212-217.

[3] Chow SC, Shao J, Wang HS. Sample size calculations in clinical research[M]. 2ndEdition. Chapman & hall/CRC, 2008: 95-98.

(本文編輯：陳 霞)

Types of multifactor experimental designs with no interaction: crossover designs

HuWan1,HuLiangping1,2*

(1.ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China;2.SpecialtyCommitteeofClinicalScientificResearchStatisticsofWorldFederationofChineseMedicineSocieties,Beijing100029,China*Correspondingauthor:HuLiangping,E-mail:lphu812@sina.com)

The purpose of this paper was to introduce a kind of design type of multifactor, that was a crossover design, which can' t be used to study in the situation with interactions among factors. The core contents, essentials and precautions of the crossover design was demonstrated comprehensively through definitely introducing the main contents, operation methods and deformed designs corresponding with the crossover design. The favorable conditions were created for users to choose the crossover design correctly and reasonably.

Experimental factor; Block factor; Sample size; A single individual type; A multiple individuals type; Crossover design

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃課題資助(2015AA020102)

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.02.002

2017-04-05)