李 芳 姚建華 任秀英 閆永龍 鄭桂敏

(河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050051)

痹祺膠囊對不同證型膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清脂聯(lián)素與軟骨寡聚基質(zhì)蛋白的影響

李 芳 姚建華1任秀英 閆永龍 鄭桂敏

(河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050051)

目的 探討痹祺膠囊對不同證型膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)患者血清脂聯(lián)素與軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的影響。方法 130例KOA患者，依據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)分閼血阻滯證(45例)、寒濕阻滯證(42例)、肝腎虧虛證(43例)。三種證型KOA患者均給予口服痹祺膠囊治療，治療4 w后，評估臨床療效，并檢測治療前后不同證型患者血清中脂聯(lián)素、COMP表達(dá)的變化情況。結(jié)果 三組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.88，P<0.05)。治療前，三組血清脂聯(lián)素、COMP濃度比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前降低(P<0.05)，尤以瘀血阻滯證患者變化更為顯著；三組治療后血清脂聯(lián)素、COMP濃度比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 痹祺膠囊對KOA患者的治療有效，其作用機制可通過提高血清脂聯(lián)素含量、降低血清COMP實現(xiàn)，但對不同中醫(yī)證型KOA患者的療效存在差異，以瘀血阻滯證者最為適宜。

痹祺膠囊；膝骨性關(guān)節(jié)炎；中醫(yī)辨證分型；脂聯(lián)素

目前，臨床上對膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)的西藥治療以非甾體類藥為主，療效確切。近年來，大量研究證實，中醫(yī)治療對KOA的療效也較好，以黨參、丹參、川芎、三七、馬錢子等為主要配方的中成藥痹祺膠囊在其臨床治療中具有獨特的優(yōu)點，具有活血止痛、祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)血的功效〔1,2〕。但臨床上關(guān)于痹祺膠囊對該病分型論治的研究報道尚較少，本研究對不同中醫(yī)辨證分型KOA患者采取痹祺膠囊治療，擬分析對不同證型患者的療效差異及血清脂聯(lián)素、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年1月河北省人民醫(yī)院收治的130例KOA患者，根據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為瘀血阻滯證、寒濕阻滯證、肝腎虧虛證3型。瘀血阻滯證組45例，男20例，女25例，年齡66～80〔平均(72.7±3.7)〕歲；寒濕阻滯證組42例，男18例，女24例，年齡67～81〔(73.1±3.5)〕歲；肝腎虧虛證組43例，男19例，女24例，年齡65～79〔(72.2±3.8)〕歲。三組性別、年齡等方面無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)老年人(65歲以上者)。(2)所有患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會〔3〕制定的KOA的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①1個月內(nèi)膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛；②X線片顯示，骨贅在受累關(guān)節(jié)邊緣形成；③實驗室檢查結(jié)果符合骨性關(guān)節(jié)炎(OA)；④晨僵時間不超過30 min；⑤年齡45歲以上；⑥關(guān)節(jié)活動時出現(xiàn)摩擦音。同時滿足①、②或符合①、③、④、⑥或①、④、⑤、⑥的條件下，即可診斷為KOA。(3)所有病例均符合《中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)》〔4〕中的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辯證分型標(biāo)準(zhǔn)，KOA可分為3種證型：①瘀血阻滯證：關(guān)節(jié)刺痛感明顯，關(guān)節(jié)畸形且活動欠靈活，面色暗沉，脈沉細(xì)不定。②寒濕阻滯證：肢體明顯重著感，關(guān)節(jié)酸痛，患處腫脹活動欠佳，畏風(fēng)寒，得熱減，舌淡苔白，脈緊或細(xì)。③肝腎虧虛證：關(guān)節(jié)隱隱作痛，腰膝酸軟無力，活動不便，俯仰或轉(zhuǎn)側(cè)不靈，舌紅少苔，脈沉細(xì)緩。(4)近期未服用止痛藥物治療。(5)患者知情并愿意接受研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡在65歲以下者；(2)妊娠期或哺乳期婦女，排除對藥物過敏的患者；(3)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等其他類型關(guān)節(jié)炎患者及伴有化膿性、結(jié)核性的關(guān)節(jié)炎患者；(4)伴有心、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；(5)伴有精神疾病史者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 三組均給予口服痹祺膠囊治療(天津達(dá)仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，批號：20081020)，該中成藥由地龍、黨參、馬錢子、茯苓、川芎、牛膝、白術(shù)、甘草、丹參、三七等中藥制成，口服3次/d，3～4粒/d，口服4 w后觀察，即1個療程。

1.2.2 標(biāo)本采集 于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集5 ml靜脈血，3 000 r/min離心15 min后取上清液，注入EP管中后放于-80℃冰箱中保存、待測。

1.2.3 血清中脂聯(lián)素和COPM含量檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測定，具體實驗步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。試劑盒購自上海研吉生物科技有限公司。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)〔5〕依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的標(biāo)準(zhǔn)對KOA患者的癥狀、體征及功能活動進(jìn)行評分。療效評價標(biāo)準(zhǔn)：治愈患者的癥狀、體征完全消失，功能活動基本恢復(fù)正常，且總評分較治療前顯著降低(減少≥95%)；顯效:癥狀及體征基本消失，功能活動受限不明顯，且總評分較治療前明顯降低(減少70%～95%)；有效:癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，功能活動受限較輕，且總評分較治療前有所降低(減少30%～69%)；無效:癥狀及體征未好轉(zhuǎn)，且總評分較治療前稍降低(減少<30%)。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t檢驗、單因素方差分析和χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 三組療效比較 治療后，瘀血阻滯證組總有效率最高(95.6%，其中治愈14例，顯效18例，有效11例，無效2例)，寒濕阻滯證組次之(85.7%，其中治愈11例，顯效15例，有效10例，無效6例)，肝腎虧虛證組最低(74.4%，其中治愈10例，顯效14例，有效8例，無效11例)，三組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 三組治療前后血清脂聯(lián)素、COMP水平比較 三組治療前血清脂聯(lián)素、COMP水平比較無差異(P>0.05)；治療后三組均明顯降低(P<0.05)，且以瘀血阻滯證組變化幅度最大；瘀血阻滯證組血清脂聯(lián)素、COMP水平最低，其次為寒濕阻滯證、肝腎虧虛證組，三組比較差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 三組治療前后血清脂聯(lián)素、COMP水平比較

3 討 論

OA是中老年人中常見的一種退行性骨關(guān)節(jié)病，其病變特征以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為主，常累及膝、髖關(guān)節(jié)。OA在中醫(yī)學(xué)中屬于“骨痹”范疇，認(rèn)為OA是骨關(guān)節(jié)的提前老化〔6〕。從中醫(yī)角度看，風(fēng)、濕、寒三邪關(guān)閉經(jīng)絡(luò)、氣血不足、肝腎虧虛、筋脈痹阻、復(fù)感風(fēng)寒濕邪、經(jīng)絡(luò)氣血阻不暢是導(dǎo)致KOA發(fā)病的關(guān)鍵病因。由于脈絡(luò)不通可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯疼痛，因此，對其治療應(yīng)以緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、重建受損骨組織為主要目的〔7〕。在KOA的治療中，中醫(yī)具有一定的優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為對KOA患者的治療應(yīng)以益氣活血、祛風(fēng)散寒除濕、補益肝腎為宜，這有利于骨內(nèi)微循環(huán)的改善、骨內(nèi)壓的降低、炎癥吸收、癥狀緩解或消除等。痹祺膠囊是在傳統(tǒng)用藥理念與現(xiàn)代制藥技術(shù)的結(jié)合下而制成的一種純中藥制劑，其組方包括黨參、茯苓、馬錢子、白術(shù)、地龍、牛膝、三七、丹參、甘草、川芎等藥材，諸藥配伍可起到溫經(jīng)通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、活血止痛、祛風(fēng)除濕、補腎壯骨的功效，對具有關(guān)節(jié)腫大疼痛、氣血不足、肢體僵硬、風(fēng)濕瘀阻等癥候的KOA十分有效〔8〕。本研究結(jié)果說明痹祺膠囊更適合于瘀血阻滯證KOA患者的治療，這與相關(guān)文獻(xiàn)〔9〕報道一致?？赡芘c痹祺膠囊以溫經(jīng)通絡(luò)、活血止痛功效為主有關(guān)。

KOA的病因較為復(fù)雜，目前臨床上尚未完全明確其病因。肥胖引起的膝關(guān)節(jié)負(fù)荷增加可導(dǎo)致KOA的產(chǎn)生，這與脂肪因子的產(chǎn)生有關(guān)〔10〕。既往對脂肪因子的研究主要集中在參與胰島素抵抗的發(fā)病機制及炎癥因子作用等方面，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，其還參與KOA的病理過程〔10〕。脂聯(lián)素作為一種較為常見的脂肪因子，在KOA的炎癥反應(yīng)中起著十分重要的作用。文獻(xiàn)報道，體內(nèi)脂聯(lián)素水平與KOA發(fā)生及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這是由于脂聯(lián)素能參與軟骨基質(zhì)的代謝，從而調(diào)節(jié)炎癥過程〔11〕。在骨代謝方面，脂聯(lián)素具有兩方面的作用，一是誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞的增殖及分化，通過AdipoR1/JNK、AdipoR1/p38信號途徑完成；二是誘導(dǎo)人破骨細(xì)胞的分化，通過AdipoR1/p38 MAPK信號途徑完成。目前，臨床上對脂聯(lián)素影響KOA產(chǎn)生的報道不一，尚存在一定的爭議。結(jié)果提示痹祺膠囊能有效降低KOA患者血清脂聯(lián)素水平，且對瘀血阻滯證效果最佳?？梢酝茰y痹祺膠囊通過降低脂聯(lián)素水平而使其調(diào)控的人成骨能力(骨贅形成)和破骨能力(軟骨碎裂、軟骨下骨破壞)降低，從而減輕炎癥反應(yīng)、緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。

COMP是一種非膠原糖蛋白物質(zhì)，存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中，與軟骨代謝密切相關(guān)。研究證實，COMP可由滑膜細(xì)胞與成軟骨細(xì)胞分泌，通過測定血清或滑液中COMP水平可觀察關(guān)節(jié)軟骨的退變情況〔12〕。研究發(fā)現(xiàn)，在KOA的早期階段，血清COMP水平出現(xiàn)明顯上調(diào)；在KOA進(jìn)展期，血清COMP高水平表達(dá)，因此可將其作為軟骨代謝變化較為靈敏的標(biāo)志物，用于關(guān)節(jié)損害的預(yù)測〔13〕。本研究結(jié)果說明痹祺膠囊對瘀血阻滯證患者血清COMP的降低效果最好。可推測出痹祺膠囊通過降低血清COMP水平而調(diào)節(jié)軟骨代謝，從而減輕關(guān)節(jié)軟骨的退行性變。

1 牟明威.痹祺膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床觀察〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2013;13(4):1151-2.

2 張志勇,解光越,孫曉威,等.痹祺膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2013;21(8):2467-9.

3 Baert IAC,Jonkers I,Staes F,etal.Gait characteristics and lower limb muscle strength in women with early and established knee osteoarthritis〔J〕.Clin Biomech,2013;28(1):40-7.

4 蔣怡燁.獨活寄生湯治療肝腎虧虛證膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察〔D〕.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué),2014.

5 李飛朋.腰腿痛寧膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究〔D〕.長春：長春中醫(yī)藥大學(xué),2014.

6 劉 維,薛 斌.痹祺膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床觀察〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2011;18(7):1254-5.

7 李 芳,姚建華,鄭桂敏,等.痹祺膠囊對骨關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1、MMP-3和TIMP-1表達(dá)的影響〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2016;10(1):300-2.

8 黎 立.痹祺膠囊治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2009;22(4):492-3.

9 Brandon SCE,Miller RH,Thelen DG,etal.Selective lateral muscle activation in moderate medial knee osteoarthritis subjects does not unload medial knee condyle〔J〕.J Biomech,2014;47(6):1409-15.

10 Oatis CA,Wolff EF,Lockard MA,etal.Correlations among measures of knee stiffness,gait performance and complaints in individuals with knee osteoarthritis〔J〕.Clin Biomech,2013;28(3):306-11.

11 左 偉.脂聯(lián)素在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中作用的研究進(jìn)展〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)外科,2013;6(1):83-6.

12 陳樹清,韋炳華,周厚明,等.獨活寄生湯配合玻璃酸鈉對膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)滑液脂聯(lián)素變化的影響〔J〕.中國中醫(yī)藥科技,2011;18(5):375-6.

13 駱家偉,方 斌.透明質(zhì)酸對膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中脂聯(lián)素和瘦素水平的影響〔J〕.中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版),2015;11(1):55-9.

〔2016-12-23修回〕

(編輯 李相軍/滕欣航)

河北省中醫(yī)藥管理局科研計劃項目(No.2015136)

姚建華(1973-)，男，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事老年內(nèi)科疾病研究。

李 芳(1973-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事風(fēng)濕免疫研究。

R684.3

A

1005-9202(2017)08-2016-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.087

1 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院老年病科