楊 寶，楊四濤，楊艷琴，高海合

（1.大理州人民醫(yī)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)，云南 大理 671000）

臨床藥師對(duì)肝細(xì)胞性肝癌患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊 寶1，楊四濤1，楊艷琴1，高海合2

（1.大理州人民醫(yī)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)，云南 大理 671000）

1例50歲男性患者，8個(gè)月前無(wú)明顯誘因感腹脹，診斷為“肝細(xì)胞性肝癌；乙肝肝硬化，肝功能失代償期”，行2次“氟尿嘧啶、順鉑”介入灌注化療。本次因反復(fù)腹脹、雙下肢浮腫、尿少再次入院，入院影像學(xué)檢查示腹腔腹水，胸腔積液，患者診斷明確并給予肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）及化療后的利尿消腫、保鉀、護(hù)肝、抗病毒治療，該過(guò)程中臨床藥師根據(jù)患者情況提供用藥建議并建立個(gè)體用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃。患者經(jīng)過(guò)29 d的住院治療，癥狀較前好轉(zhuǎn)，予以出院，并定期隨訪，效果良好。

肝細(xì)胞性肝癌；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在世界范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌（下稱“肝癌”）為第五位常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于預(yù)后差，生存時(shí)間較短，死亡率居所有惡性腫瘤的第4位[1]。在我國(guó)，肝癌是第二位的腫瘤死亡原因。我國(guó)約90%以上的肝癌是肝細(xì)胞性肝癌，肝切除術(shù)目前仍被認(rèn)為是治療肝癌最有效的方法[2-3]，而影響肝癌切除術(shù)后遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵是術(shù)后復(fù)發(fā)，這是影響肝癌患者長(zhǎng)期生存的主要障礙。為了延長(zhǎng)生存時(shí)間，60% ～ 70%的腫瘤患者需要進(jìn)行化療[4]。筆者對(duì)1例肝細(xì)胞性肝癌患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，50歲，近8個(gè)月前無(wú)明顯誘因感腹脹，診斷為“肝細(xì)胞性肝癌；乙肝肝硬化，肝功能失代償期”，用“氟尿嘧啶、順鉑”介入灌注化療2次，其后反復(fù)腹脹、雙下肢浮腫、尿少，每日約400 ～ 600 mL，偶有惡心、無(wú)腹瀉，反酸、燒心，無(wú)嘔血、黑便、尿頻、尿痛、血尿、胸悶、氣促，自服利尿藥后癥狀改善，近來(lái)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)37.2 ℃，自服“酚氨咖敏片”后體溫正常，但次日體溫又再次升高。為行進(jìn)一步診治住院，患者飲食和精神差，睡眠差，體重下降明顯。既往有慢性乙型肝炎12年病史，長(zhǎng)期服用“阿德福韋酯”，有輸血史，無(wú)特殊嗜好。體格檢查：T 35.8 ℃，BP 102/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），P 90次?min-1，神志清楚，查體合作，皮膚黏膜未見(jiàn)蒼白、黃染、皮疹，可見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴無(wú)腫大。腹部膨隆，腹軟，上腹壓痛，無(wú)反跳痛，肝大，劍下6厘米處觸及，質(zhì)硬，表面不光滑，肝區(qū)叩擊痛，腎區(qū)無(wú)叩擊痛。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 5.08 × 109?L-1、RBC 3.56 × 1012?L-1、Hb 116 g?L-1、PLT 109 × 109?L-1、N% 61% 、L% 17.3% 、HCT 34.8%、PCT 0.16 ng?mL-1；乙肝兩對(duì)HBsAg 1.061 ng?mL-1；凝血功能測(cè)定：PT 13.2 s；肝功能：TBIL 30.4 μmol?L-1、DBIL 17.7 μmol?L-1、ALB 32.0 g?L-1、A/G 0.92；腫瘤標(biāo)記物檢查：APF 3.08 ng?mL-1。影像學(xué)檢查：彩色多普勒上腹部超聲檢查：腹腔少量腹水，肝硬化、雙腎囊腫。X射線：右側(cè)少量胸腔積液。入院診斷：1）肝細(xì)胞性肝癌；2）慢性乙型肝炎；3）肝硬化、肝功能失代償期。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者于2016年3月29日入院后完善相關(guān)檢查后接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），治療中根據(jù)輔助檢查輔以利尿消腫、保鉀、護(hù)肝、抗病毒等對(duì)癥治療?；颊呓?jīng)過(guò)29 d的住院治療后，癥狀較前好轉(zhuǎn)出院?；颊咦≡浩陂g主要的藥物治療方案詳見(jiàn)表1。

表1 患者住院期間主要的藥物治療方案Tab 1 The main therapeutic regimen of the patient during hospitalization

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 評(píng)估化療藥物的合理性

根據(jù)《成人肝細(xì)胞性肝癌患者診斷和治療的指導(dǎo)》肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）唯一證明有可能治愈的方法仍是手術(shù)，肝臟切除或肝臟移植。對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)治療與找不到合適的肝臟移植的患者采用廣泛化學(xué)栓塞，化學(xué)栓塞可引起腫瘤壞死，在經(jīng)高度選擇的肝功能儲(chǔ)備良好的患者可改善生存。肝功能處于代償期的患者，聯(lián)合化療被推薦于一般情況良好者。該例患者臨床診斷為腫瘤晚期，既往的化療方案為“氟尿嘧啶+順鉑”，因順鉑的消化道毒性較大，臨床藥師經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在化療過(guò)程中，患者因其消化道反應(yīng)不能耐受，甚至不能堅(jiān)持化療完全程。且順鉑的腎毒性明顯，甚至可因藥物蓄積中毒而產(chǎn)生腎功能衰竭[5]，臨床藥師建議改用奧沙利鉑，奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）是第三代鉑類化合物，臨床前研究表明該藥對(duì)人和鼠多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，且對(duì)各種順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞株無(wú)交叉耐藥。許多抗癌藥物的抗腫瘤作用不是殺傷腫瘤細(xì)胞而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或兩種形式并存。2004年的ASCO會(huì)議上報(bào)道了L-OHP治療不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的HCCⅡ期臨床試驗(yàn)[6]。由于藥物殺傷腫瘤細(xì)胞可導(dǎo)致細(xì)胞壞死，產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，因此誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡也成為了現(xiàn)代抗腫瘤藥物治療的新策略。L-OHP與其它鉑類藥物相似，其作用機(jī)制主要是使腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA形成鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)從而中斷DNA合成，最終產(chǎn)生細(xì)胞毒和抗腫瘤活性。L-OHP具有抑制肝癌細(xì)胞株HepG2增殖及誘導(dǎo)凋亡作用[6]，大量臨床資料表明，治療多種類型腫瘤時(shí)無(wú)論單用或聯(lián)合應(yīng)用都有較高的療效，耐受性好且毒副作用小、化療指數(shù)高、安全范圍廣。L-OHP與氟尿嘧啶（5-FU）有明顯的協(xié)同作用，并且對(duì)5-FU耐藥腫瘤也有效，5-FU主要是影響核酸生成，用于治療消化道腫瘤，抗瘤譜較廣，與亞葉酸鈣合用可增強(qiáng)本藥療效。吡柔比星是干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止DNA的合成，與5-FU合用抗癌作用增強(qiáng)。羥喜樹(shù)堿主要用于原發(fā)性肝癌，為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥，抗瘤譜較廣，毒性小。格拉司瓊為抗腫瘤輔助藥，用于防治因化療、放療引起的惡心、嘔吐。也用于防治手術(shù)后惡心、嘔吐。因此患者入院12 d采用肝動(dòng)脈插管灌注化療術(shù)（TACE）藥物為：格拉司瓊、氟尿嘧啶、羥喜樹(shù)堿、奧沙利鉑、鹽酸吡柔比星、亞葉酸鈣、碘化油。

3.2 利尿藥對(duì)電解質(zhì)的影響

本例患者腹脹、雙下肢浮腫、尿少，給予利尿藥，同時(shí)并用氯化鉀緩釋片以防止利尿藥所致電解質(zhì)紊亂的不良反應(yīng)，如低鉀、低鎂血癥等。鉀缺乏可引起胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，患者常發(fā)生惡心、嘔吐和厭食，嚴(yán)重缺鉀可致難以忍受的腹脹甚至麻痹性腸梗阻；對(duì)腎的影響：腎小球?yàn)V過(guò)率減少，時(shí)間久后，可導(dǎo)致腎的器質(zhì)性損害[7]?；颊弑旧砭陀形改c道反應(yīng)，并用藥物品種較多，有些藥物經(jīng)過(guò)腎臟排泄，但不服用利尿藥又會(huì)使患者病情加重，臨床藥師建議利尿藥不宜長(zhǎng)時(shí)間服用，不宜睡前服用，不宜腹瀉時(shí)服用，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的液體出入量、電解質(zhì)、體重指標(biāo)。

3.3 TACE治療方案分析

90%的HCC供血來(lái)自肝動(dòng)脈，栓塞后可將HCC供血降至5% ～ 8%，并且腫瘤組織對(duì)缺血、缺氧敏感性較高。經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物可以使肝臟局部的藥物濃度高于全身的幾百倍，腫瘤區(qū)域的藥物濃度是正常肝臟組織的5 ～ 10倍，既具有較高的靶向性，又能降低化療藥物的全身反應(yīng)[4]。碘化油可栓塞微血管，正常肝組織中的Kuffer細(xì)胞可在較短時(shí)間內(nèi)將碘化油吞噬，然而肝癌組織中缺乏Kuffer細(xì)胞，因此碘化油可選擇性的長(zhǎng)時(shí)間在腫瘤組織內(nèi)滯留，促進(jìn)腫瘤的缺血壞死[8-9]。碘化油是化療藥物良好的載體，對(duì)化療藥物起緩釋作用，延長(zhǎng)化療藥物對(duì)腫瘤的作用時(shí)間。由此分析，術(shù)后序貫性TACE可對(duì)術(shù)后癌組織殘留、肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶或因手術(shù)造成的醫(yī)源性腫瘤擴(kuò)散起到滅活或抑制，預(yù)防或延遲HCC的復(fù)發(fā)。

患者自入院以來(lái)，給予康艾注射液調(diào)節(jié)低白細(xì)胞血癥；還原型谷光甘肽注射液護(hù)肝治療。藥物治療后，患者情況尚可，于4月9日介入治療，患者于4月11日出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度達(dá)38.5 ℃，無(wú)腹痛、惡心、嘔吐、乏力，體溫不超過(guò)39 ℃，考慮不是術(shù)后感染，故未使用抗生素。TACE治療中碘化油用量也會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱，栓塞劑量越大發(fā)熱越嚴(yán)重[10]。臨床醫(yī)師與藥師認(rèn)為與介入術(shù)后非細(xì)菌性壞死吸收熱有關(guān)，用吲哚美辛栓、復(fù)方氨基比林注射液和一般的物理降溫，發(fā)熱間斷長(zhǎng)達(dá)8 d。臨床藥師查閱資料，有報(bào)道中成藥新癀片可有效預(yù)防TACE術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生[11]，然而臨床醫(yī)生認(rèn)為循證等級(jí)資料不充分，故未采納此建議。

3.4 肝癌患者AFP ＜ 400μg?L-1的探討

血清甲胎蛋白（AFP）測(cè)定對(duì)肝癌有相對(duì)專一性，放射免疫法測(cè)定AFP持續(xù)大于400 ?g?L-1并能夠排除妊娠、活動(dòng)性肝病和生殖胚胎源性腫瘤等應(yīng)考慮肝癌的診斷，但是約30%的肝癌患者，AFP可為陰性，故AFP陰性絕不能排除肝癌的診斷[12]，本例患者的AFP僅為3.08 ng?mL-1，為假陰性。

3.5 密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)

患者化療后抵抗力差，免疫功能低下，容易感染，本例患者化療后WBC下降到2.52×109?L-1，白細(xì)胞低下為肝硬化并脾功能亢進(jìn)所致，為了糾正白細(xì)胞低下，給予皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液?；颊逺BC 2.81×1012?L-1、Hb 90 g?L-1、紅細(xì)胞分布積壓0.2，有貧血貌，提示有輕度貧血、低蛋白血癥，為糾正貧血，補(bǔ)充凝血因子，給患者共輸了400 mL紅細(xì)胞懸液和200 mL血漿，輸血過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，患者無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、氣促、皮疹等不適。輸血后第3天復(fù)查血常規(guī)及肝功能，輸注后WBC、Hb有所上升，可確認(rèn)為輸注血液有效。

4 討論

當(dāng)前原發(fā)性肝癌已經(jīng)構(gòu)成威脅社會(huì)發(fā)展和人類生存的最主要疾病之一。該病的治療原則為手術(shù)與非手術(shù)治療。在臨床病例中肝癌患者的情況各不相同，其中包括患者的基本情況、并發(fā)癥、基礎(chǔ)疾病等，臨床用藥應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)。針對(duì)肝癌患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，應(yīng)重視對(duì)藥物治療方案的全面評(píng)估，同時(shí)在藥物療效、相互作用、不良反應(yīng)、患者病理生理狀態(tài)的改變等方面拓展思路。針對(duì)患者制定個(gè)性化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式并付諸實(shí)施，保障患者用藥的安全有效。在臨床藥師的實(shí)際工作中，應(yīng)結(jié)合患者的具體病情及用藥情況進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師還應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)患者的用藥指導(dǎo)和依從性教育，對(duì)于特殊病情者讓患者定期隨訪，降低住院率及病死率，改善預(yù)后，逐步形成藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式體系，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Pharmaceutical care on the patient with hepatocellular carcinoma by clinical pharmacist

YANG Bao1, YANG Si-tao1, YANG Yan-qin1, GAO Hai-he2
(1. Department of Pharmacy, People's Hospital of Dali Prefecture, Dali 671000, China; 2. Dali University, Dali 671000, China)

One 50-year-old male patient who felt abdominal distension 8 months ago without obvious cause was diagnosed as hepatocellular carcinoma, HBV infection, liver cirrhosis and decompensated liver function. The patient got interventional perfusion chemotherapy using fl uorouracil and cisplatin for two times. Because of repeated abdominal distention, edema of double lower limbs and oliguresis, the patient was hospitalized again. The imaging examination indicated abdominal ascites and pleural effusion. The patient received transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and treatments of diuresis detumescence, potassium preservation, protecting liver, antivirus after chemotherapy. In the treatment, clinical pharmacists gave medical advice and established individual care plan according to the patient's condition. After 29 days of hospitalization, the patient's symptoms improved, the patient was discharged from the hospital, and the regular follow-up effect was satisfactory.

Hepatocellular carcinoma; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R97

A

1672 – 8157(2017)02 – 0096 – 03

2016-12-16

2017-01-09）

楊寶，男，副教授，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：13508728838@163.com