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        各型冠脈介入支架特點及再狹窄機制的研究進展

        2017-05-05 03:22:33崔永春吳愛麗唐躍心血管植入材料臨床前研究與評價北京市重點實驗室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管在體實驗研究與評價中心北京100037
        中國醫(yī)療器械信息 2017年5期
        關(guān)鍵詞:冠脈涂層血栓

        崔永春 吳愛麗 唐躍 心血管植入材料臨床前研究與評價北京市重點實驗室,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管在體實驗研究與評價中心 (北京 100037)

        各型冠脈介入支架特點及再狹窄機制的研究進展

        崔永春 吳愛麗 唐躍 心血管植入材料臨床前研究與評價北京市重點實驗室,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管在體實驗研究與評價中心 (北京 100037)

        冠脈支架植入是臨床治療冠心病患者的重要手段之一。本文闡述不同類型冠脈介入支架的表介質(zhì)特點及植入后冠脈再狹窄機制,旨在為新型冠脈支架的研發(fā)提供理論支持。

        隨著人類生活起居習慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化,以及老齡化社會的逐步形成,目前心血管疾病的發(fā)病率和死亡率穩(wěn)居各種疾病的首位。據(jù)2015年中國心臟病報告,由于冠心病冠脈狹窄引起的心衰占70%~90%,已經(jīng)成為危及人類生命健康安全的主要疾病之一[1]。

        冠狀動脈支架(coronary stent),是通過傳統(tǒng)的球囊擴張導(dǎo)管,把支架植入血管狹窄區(qū),是心臟介入手術(shù)中常用的醫(yī)療器械,具有疏通動脈血管的作用。冠脈介入支架治療方法因其創(chuàng)傷小、效果好,成為目前治療心血管狹窄的主要手段之一。1984年,中國開展了第一例心臟金屬裸支架介入手術(shù),開拓了冠心病特別是心肌梗死治療的全新局面。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,支架技術(shù)也日新月異,但同時也存在諸多問題。本文聚焦于各型冠脈介入支架的特點及預(yù)防再狹窄的技術(shù)研究進展。

        1.各型冠脈支架特點

        1.1 裸支架(Bare Stent):Dr.Dotter[2]在1964年首先提出可利用支架來預(yù)防冠脈狹窄的設(shè)想,并于1969年成功研發(fā)出首例裸金屬彈簧支架。1982年,Maass等研發(fā)出一種雙螺旋、可自行擴張的支架,為人們開啟了思路。自此,掀起了冠脈支架的研究浪潮,此后相繼出現(xiàn)了纏繞型支架、管狀支架、模塊狀支架及網(wǎng)狀支架(圖1)。20世紀80年代,美國Sigward等[3]用Medivent Wallstent實施了第一例冠脈支架手術(shù),但隨著臨床長期觀察,發(fā)現(xiàn)金屬裸支架比較容易引發(fā)血栓,再狹窄率較高。根據(jù)材料,支架又分為不銹鋼、鎳鈦合金或鈷鉻合金支架。其帶正電荷的金屬離子直接接觸血液成分,很容易激活凝血系統(tǒng)和血小板,導(dǎo)致急性血栓形成,支架植入后再狹窄率高達30%~40%[4,5]。裸支架目前已被淘汰,或者僅用來制作各種涂層支架和藥物支架的載體。

        圖1. 常見支架塑型。A. 纏繞支架(coil stent);B.管狀支架(tubular slotted stnets);C. 模塊狀支架(modular stent);D. 網(wǎng)狀支架(mesh stent)

        1.2 生物涂層支架和藥物涂層支架

        為避免帶正電荷的金屬離子直接與血液成分接觸,人們想到在金屬支架表面鍍上一層膜,試圖在支架與血管之間筑起一道屏障。比較常見的是生物涂層支架(Bioactivator Eluting Stent,BES)和藥物涂層支架(Drug Eluting Stent,DES)。

        生物涂層支架分為:①多聚物涂層支架:可避免帶正電荷的金屬離子直接接觸血液成分,具有較好的彈性,對血管損傷較金屬更小。降低凝血系統(tǒng)和血小板激活,減少急性血栓形成。但單純使用聚酯被覆支架試驗結(jié)果并不十分理想,目前這種支架更多的是作為抗血栓、抗增殖藥物的載體[6]。②纖維蛋白被覆金屬支架:纖維蛋白在體外試驗中有促進周圍血管移植的內(nèi)皮化進程和手術(shù)中止血的作用。使局部血管結(jié)構(gòu)保持完整,減少再狹窄的發(fā)生率。纖維蛋白具有極強的水溶性,又具有生物降解性,可作為局部給藥載體。③磷?;憠A涂層支架:磷?;憠A為生物膜外層的成分,是由親水性和疏水性基團構(gòu)成的異分子聚合物并有水凝膠的性質(zhì)??蓽p少蛋白粘附、血栓形成和不良組織反應(yīng),從而在細胞生物相容性方面發(fā)揮重大作用。生物涂層支架是目前臨床常用的支架,適用于大多數(shù)患者。

        藥物涂層支架:雖然生物涂層支架能夠起到一定的預(yù)防再狹窄的作用,但支架作為異物可刺激局部組織出現(xiàn)一些炎癥和免疫反應(yīng),這是單純隔離無法解決的實際問題。于是科研工作者經(jīng)過不懈努力,終于將藥物和支架結(jié)合在一起,創(chuàng)造了第二代冠脈支架(DES),即在金屬支架表面“鍍上”一層藥膜。這種支架植入體內(nèi)后,藥物便會緩慢釋放出來,抑制疤痕組織在支架周圍生長,保持冠狀動脈通暢。2002年強生Cypher藥物支架上市,從此介入支架進入新時代。目前臨床常用的藥物涂層支架包括雷帕霉素涂層(Rapamycine elutingg stent,RES)和紫杉醇涂層支架(PTX eluting stent,PES)。

        雷帕霉素為天然的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,具有很強的免疫抑制作用和抗炎作用。血管內(nèi)膜受損后,雷帕霉素可與血管平滑肌細胞上表達上調(diào)的FK506結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合,結(jié)合后所形成的復(fù)合物具有強烈抑制平滑肌細胞增殖和遷移的作用;此外,雷帕霉素FKBP12復(fù)合物可增強P27活性,使細胞周期停滯于G1-S階段[7]。用于DES的雷帕霉素的類似物及衍生藥物還包括[8]:①西羅莫司(Sirolimus)洗脫支架(SES):Cypher、Cypher Select、Firebird、Firebird2、Partner;②依維莫司(everolimus)洗脫支架(EES):XIENCE V,PROMUS Element;③左他莫司(Zotarolimus)洗脫支架(ZES):Endeavor,Endeavor Resolute等。

        紫杉醇是一種衍生的二萜類化合物,能特異性地與細胞中β-微管蛋白結(jié)合,促進α、β-微管蛋白聚合,拮抗β-微管蛋白解聚,穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu),而微管的解聚是細胞有絲分裂所必需的,因此,紫杉醇可有效地阻止細胞的分裂、增殖。同時,紫杉醇還能抑制血小板源性生長因子對血管平滑肌細胞的刺激,抑制由此產(chǎn)生的平滑肌細胞的增殖和遷移;而且,紫杉醇抑制新生內(nèi)膜的效能呈明顯的劑量依賴性[9,10]?,F(xiàn)有PES包括:TAXUS Express,TAXUS Liberte,TAXUS Element和垠藝支架等。

        肝素涂層支架:肝素涂層支架能夠使肝素緩慢釋放并保持其生物活性,在支架周圍有效、持久、穩(wěn)定地發(fā)揮抗凝血作用。其他類似抗凝血藥物涂層支架,如水蛭素、血小板GPⅡb/Ⅲa的受體拮抗劑(AZI)、以腺病毒為載體攜帶尿激酶前體(Pro UK)基因均處于研發(fā)階段。這類支架提高了局部給藥濃度,解決了抗凝治療的高費用和并發(fā)癥問題。

        1.3 完全可降解支架

        鑒于鍍膜支架上的藥物終會耗盡,支架長期存留易形成血栓、妨礙血管彈性及血管改建。研究表明,血管閉塞和再狹窄主要發(fā)生在最初的6個月中,因而21世紀初,有人研究用生物可降解物質(zhì)制作血管內(nèi)支架,以便在一定時間內(nèi)支撐管腔,保持血管通暢,當急性期過去后它可以逐漸降解乃至消失,從而避免了局部炎癥反應(yīng)的不良后果,有效防治血管擴張后的急性閉塞和再狹窄[11,12]。2011年Abbott可降解支架BVS拿到CE證書標志著心臟介入治療進入新階段。

        可降解支架主要包括金屬可降解支架(鎂合金支架和鐵基支架)和全降解聚合物支架(聚乳酸類降解支架)。它們通過兩種水解方式降解[11],其一是大塊降解,侵蝕遍布整個聚合物,這是親水性或非晶體結(jié)構(gòu)聚合物的主要降解方式;其二是表面降解,侵蝕僅發(fā)生于聚合物表面,聚合物的機械強度逐漸下降,不易斷裂破碎,這是疏水性或晶體結(jié)構(gòu)聚合物的主要降解方式。

        金屬可吸收支架特點:機械性能好,顯影性好,降解速度不易控制,金屬離子在體內(nèi)副作用有待于研究。

        全降解聚合物支架:聚合物支架完全由生物可降解的物質(zhì)化學(xué)聚合而成,這一類物質(zhì)很多,主要是聚酯類,包括聚乳酸(PLA)、聚乳酸多聚物(PLLA)、聚羥基乙酸(PGLA)、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物(PELA)、聚已酸丙酯(PCL)、聚羥基丁酸戊酯(PHBV)、聚正酯(POE)和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物(PEO/PBTP)等。

        表1. 主要藥物涂層支架的比較

        表2. 已進入臨床的可降解支架

        聚合物支架往往載有藥物,加載的藥物可以通過擴散機制或隨著聚合物的降解而釋放,其釋放主要有三種方式[11,13]:①藥物混合于聚合物中,以彌散方式釋放,待其排空后聚合物才開始降解;②334藥物非共價結(jié)合于聚合物中,聚合物表面發(fā)生水解,交鏈撕裂,釋放藥物;③藥物與聚合物間為共價結(jié)合,只有當可降解支架的出現(xiàn)使得藥物的局部共價鍵斷裂,藥物才開始釋放,持續(xù)時間較前兩種長。

        生物可降解物質(zhì)僅引起輕微的異物反應(yīng),在損傷修復(fù)過程中炎癥反應(yīng)輕微,無熱原、無溶血、無全身毒性和細胞毒性,有良好的生物相容性和可吸收性。整個過程較少引起新生內(nèi)膜增生及血栓形成,能在一定的時間內(nèi)保持血管的通暢性,在完成機械性支撐作用后降解成無毒的產(chǎn)物,通過呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)完全排出體外。支架吸收后,血管壁能維持正常的功能。但生物可降解性支架在機械強度、體積及所載藥物的釋放速度等方面還不能完全適應(yīng)臨床需要,有待進一步研究解決。

        2.支架內(nèi)再狹窄

        表3. 影響支架術(shù)后血管再狹窄的因素

        目前臨床上支架植入后主要問題是支架內(nèi)再狹窄(In-stent Restenosis)[14],支架內(nèi)狹窄的治療難度較大,一般只能進行心外手術(shù),大大增加了治療費用和危險性。裸支架再狹窄率高達20%~30%;藥物洗脫支架再狹窄到10%以下,晚期血栓的發(fā)生率僅有1%~2%,但由于裸支架依然作為異物長期存在,還是會引發(fā)晚期血栓和極晚期不良事件,致死率45%;全降解支架完成支撐血管恢復(fù)血流的使命后,在再狹窄發(fā)生之前完全降解。

        支架植入后再狹窄機制與冠心病狹窄機制不同[15~17],主要包括兩方面:①球囊和支架膨脹機械刺激作用造成的內(nèi)皮受損后血管平滑肌細胞的反應(yīng)性增殖和內(nèi)膜增生,引起異物樣體液和細胞炎性反應(yīng),一旦內(nèi)膜增生超過支架擴張給予血管腔的補償,再狹窄不可避免。②金屬表面正離子及不同親疏水特性的表介質(zhì)材料與血液成分接觸,會吸附血液中的蛋白質(zhì)(如γ-球蛋白或纖維蛋白原),當所吸附的蛋白質(zhì)達到一定厚度時,可引起血液細胞成分粘附,如血小板和紅細胞。當血小板直接被吸附后,形狀會變成扁平,繼而被激活、凝集。當紅細胞被吸附后,破裂并釋放出紅細胞素和二磷酸腺苷等促凝血因子,從而引起血小板粘附、變形、凝集,進而導(dǎo)致凝血的發(fā)生。除了上述機制外,材料表面吸附的蛋白質(zhì)會引起血液中內(nèi)源性和外源性凝固系統(tǒng)的激活,從而發(fā)生一系列的生化反應(yīng)而導(dǎo)致血栓形成。

        針對再狹窄發(fā)生的可能機制,許多學(xué)者對新型支架進行了多方面的研究,主要集中于支架的力學(xué)相容性和組織相容性兩個方面[18,19]。前者主要研究采用新材料和改善支架的幾何設(shè)計;后者重點在于改善支架的表面血栓源性,從而減少血栓發(fā)生。將表面涂覆技術(shù)應(yīng)用于支架表面。但在臨床,冠脈支架植入后再狹窄,除了要考慮支架自身因素外,還要考慮其他與血栓生成相關(guān)的因素[20,21]。

        3.展望

        理想的支架應(yīng)具備靈活、示蹤性好、不透X光、抗血栓、生物相容性好、擴張性能可靠、支撐力好、覆蓋好、表面積小、符合流體力學(xué)等特征。每種支架都有各自的特性,熟悉各種支架的特性是保證介入治療成功的前提。至今市場上還不存在具備上述全部特征的支架,人們還在不斷積極探索優(yōu)化的新方法。

        臨床應(yīng)用的各類冠脈支架較多,每種支架都有自己的特點。裸支架目前已被淘汰,或者僅用來制作各種涂層支架和藥物支架的載體。藥物支架費用太高,植入藥物支架后冠脈內(nèi)膜延期愈合(其愈合期長達達1年),每天必須服用抗血小板制劑。目前比較經(jīng)濟實惠的還屬于藥物涂層支架,適合大多數(shù)患者。

        支架表介質(zhì)電荷(靜電電位)、與水的親合力、表面能、表面的形態(tài)結(jié)構(gòu)以及表面化學(xué)性質(zhì)是支架植入手術(shù)預(yù)后的決定因素。目前支架表面介質(zhì)的修飾方法包括生物方法、化學(xué)方法以及物理低溫等離子體以低氣壓放電產(chǎn)生的電離氣體,其中蘊含著豐富的活性粒子,可對材料表面進行鍍膜、聚合、修飾和改性,對材料進行表面修飾是減少血栓形成,提高血管內(nèi)支架血液相容性最有效的方法。新近出現(xiàn)了組織工程方法,其原理是從機體獲得少量的自體組織,將種子細胞從中分離出來并在體外進行擴增,然后將擴增的細胞粘附到支架上,形成細胞——材料復(fù)合物[47,48]。將該復(fù)合物植入機體的組織或器官病損部位,隨著生物材料在體內(nèi)的降解和吸收,植入的細胞在體內(nèi)不斷增長和分泌外基質(zhì)而最終形成相應(yīng)的組織,達到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的目的,這是一種較有應(yīng)用前景的方法。

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        Characteristics of Different Types of Coronary Interventional Stents and the Research Advance of Restenosis Mechanism

        CUI Yong-chun WU Ai-li TANG Yue Beijing Key Laboratory of Pre-clinical Research and Evaluation for Cardiovascular Implant Materials, Center for cardiovascular experimental study and evaluation,F(xiàn)u Wai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College (Beijing 100037)

        Implantation of coronary stents is one of the important means for treatment of coronary heart disease (CHD) patients in clinic. Here,we reviewed the characteristics of different types of coronary interventional stents and the mechanism of coronary restenosis after implantation, aiming to provide theoretical support for the development of novel coronary stents.

        1006-6586(2017)05-0001-06

        R541.4

        A

        2016-11-02

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