摘要：目的 分析聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療方案對(duì)慢性丙型肝炎肝纖維化患者凝血指標(biāo)的影響。方法 選取89例確診慢性丙型肝炎病毒感染的肝纖維化患者為研究對(duì)象，分別在對(duì)患者治療前和進(jìn)行聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療24周時(shí)檢測(cè)患者的凝血指標(biāo)。結(jié)果 經(jīng)過治療后患者的凝血酶原時(shí)間（PT）為（12.2±1.2）s、凝血酶時(shí)間（TT）為（16.9±4.6）s、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）為（36.9±6.5）s，顯著低于治療前的（13.5±1.1）s、（20.8±5.5）s、（43.3±6.6）s；而治療后的纖維蛋白原（Fib）為（2.5±0.9）g/L，顯著高于治療前的（1.4±0.5）g/L，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎肝纖維化患者時(shí)，隨著肝內(nèi)炎癥的減輕，患者的四項(xiàng)凝血指標(biāo)均有明顯的改善。

關(guān)鍵詞：慢性丙型肝炎肝纖維化；抗病毒治療；凝血指標(biāo)

作為機(jī)體內(nèi)最大的實(shí)質(zhì)性腺體器官，肝臟擔(dān)負(fù)多種重要功能，不僅在糖類、脂類以及蛋白質(zhì)、激素等的代謝過程中發(fā)揮重要的作用，還具有合成、滅活多種凝血因子、抗凝因子、纖溶酶原及其抑制劑的作用，以維持凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡 [1]。肝纖維化是各類損傷因子累及肝臟后的一種病理修復(fù)狀態(tài)，是慢性丙型肝炎進(jìn)展到肝硬化必需經(jīng)歷的病理過程。慢性丙型肝炎時(shí)，肝細(xì)胞反復(fù)或持續(xù)發(fā)生炎癥和壞死，從而激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞外基質(zhì)過度增生和異常沉積，引起肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化形成?？共《局委熓潜慰估w維化治療的基礎(chǔ)，干擾素和利巴韋林是目前治療慢性丙肝的主要藥物，能有效減少肝臟組織內(nèi)和血液中病毒載量，抑制丙肝病毒的復(fù)制，減輕肝臟炎癥、壞死，達(dá)到抗肝纖維化的目的。本文觀察了聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎過程中患者凝血指標(biāo)的變化情況。

1.資料與方法

1.1研究對(duì)象：2013年9月-2015年1月期間，在運(yùn)城市中心醫(yī)院肝病門診或感染性疾病科病房就醫(yī)的89例確診慢性丙型肝炎病毒感染的肝纖維化患者為研究對(duì)象，年齡范圍18-65歲，中位數(shù)48歲，平均（46.1±12.3）歲?；颊呷虢M以知情同意為原則，診斷標(biāo)準(zhǔn)源于2004年3月中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)共同制定的《丙型肝炎防治指南》[3]；同時(shí)參考2000年9月全國(guó)第十次傳染病與寄生蟲病會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》對(duì)病情嚴(yán)重程度進(jìn)行判定[4]。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲，或>65歲；（2）合并HAV、HBV、HEV、HIV感染；（3）合并腫瘤、自身免疫性疾??；（4）合并酒精性肝病、藥物性肝病等其它臨床診斷的肝損害性疾?。唬?）妊娠或哺乳期婦女；（6）正在接受干擾素、胸腺肽、激素等免疫治療的患者。（7）有不適合干擾素治療的病癥，如抑郁癥，癲癇，未控制的自身免疫性疾病，有癥狀心臟病，基線水平粒細(xì)胞<1.0x109/L、血小板<50 x 109/L、血紅蛋白< 100g/L，及未經(jīng)控制的甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、糖尿病、高血壓、冠心病等。（8）有不適宜使用利巴韋林治療的病癥，如嚴(yán)重心臟病、腎功能不全、血紅蛋白病。

1.2方法：

符合條件的入組患者均接受PEG-IFNα-2a（40KD）135～180ug（根據(jù)外周全血細(xì)胞變化情況以及副作用的強(qiáng)弱適當(dāng)調(diào)整劑量）皮下注射，每周一次，同時(shí)均服用利巴韋林片（800-1200mg/d）。療程中不使用任何免疫增強(qiáng)劑或其它抗病毒藥物。如果ALT或AST明顯升高至400U/L以上或血清總膽紅素升高至34.2umol/L以上，可以酌情使用保肝藥和退黃藥（如雙環(huán)醇、水飛薊素制劑、茵梔黃顆粒等等）。

所有患者分別于抗病毒治療前和抗病毒治療24周后進(jìn)行凝血指標(biāo)的檢測(cè)。

血液標(biāo)本的采集與處理：受檢者在空腹條件下抽取靜脈血3ml于濃度為109mmol/L的枸櫞酸鈉抗凝管中，以3500 r/min的離心速度離心15min，將血漿分離。

標(biāo)本檢測(cè)：采用美國(guó)沃芬公司生產(chǎn)的ACL-TOP700全自動(dòng)血凝分析儀及配套的原裝試劑盒對(duì)受檢者的凝血四項(xiàng)指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）進(jìn)行檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用EXCEL軟件輸入計(jì)算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫。計(jì)量資料主要采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

慢性丙肝肝纖維化患者抗病毒治療前后各項(xiàng)凝血檢測(cè)指標(biāo)的比較

治療前患者的 PT、TT、APTT檢測(cè)結(jié)果顯著高于治療后的水平，而Fib濃度則顯著低于治療后的情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表 1。

3.討論

肝臟是合成凝血因子、抗凝因子及與纖溶系統(tǒng)有關(guān)的蛋白酶類的重要部位，機(jī)體通過清除已激活的凝血因子和纖溶激活物以及滅活肝素等方式調(diào)節(jié)體內(nèi)凝血系統(tǒng)的平衡。當(dāng)肝細(xì)胞受到不同程度的損傷或破壞時(shí)，其合成凝血因子和抗凝蛋白的能力減弱，導(dǎo)致凝血和抗凝機(jī)制紊亂。PT主要反映外源性凝血系統(tǒng)狀況，PT延長(zhǎng)主要見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 減少，F(xiàn)IB 缺乏，維生素K缺乏，DIC等；APTT主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況，見于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ減低，纖維蛋白原缺乏，抗凝物質(zhì)存在等；TT主要反映纖維蛋白原（即凝血因子Ⅰ）轉(zhuǎn)為纖維蛋白的時(shí)間，TT 延長(zhǎng)見于低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥。FIB主要反映纖維蛋白原的濃度，F(xiàn)IB減少見于肝損傷，低纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥等。

丙型肝炎病毒感染時(shí)，病毒引起機(jī)體的免疫學(xué)應(yīng)答，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）起重要作用。CTL通過其表面的T淋巴細(xì)胞受體識(shí)別靶細(xì)胞的主要組織相容性抗原復(fù)合物 I 類分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。

干擾素α除抗病毒作用外，在體內(nèi)外均可抑制膠原的合成，并能啟動(dòng)人體IFN的產(chǎn)生，后者能抑制星狀細(xì)胞的活化，減少膠原的表達(dá)，其作用機(jī)制包括直接抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。聚乙二醇是一種安全、無活性、無毒的聚合物，與重組干擾素α2b結(jié)合形成長(zhǎng)效干擾素，給藥后血藥濃度穩(wěn)定，半衰期可長(zhǎng)達(dá)96 h，從而使治療間期延長(zhǎng)為每周一次。且藥物濃度波動(dòng)小，對(duì)病毒的抑制作用持久，得到臨床證實(shí)[5]。

本研究對(duì)丙肝肝纖維化患者應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療前后的凝血四項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)患者治療后的PT、APTT、TT 均出現(xiàn)顯著縮短，而Fib則顯著升高。這說明了在經(jīng)過抗病毒治療后，患者體內(nèi)的丙肝病毒被抑制，肝臟內(nèi)的炎癥得到有效改善，患者體內(nèi)的凝血因子增加，組織凝血活酶、纖溶因子減少。通過對(duì)凝血指標(biāo)的檢測(cè)，能夠?qū)Ω卫w維化患者抗病毒治療的療效進(jìn)行評(píng)估，對(duì)臨床治療作出指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 田紅娟.肝纖維化血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥2013，20（9）：26-27

[2] 孫蕾.不同程度肝纖維化患者的血清學(xué)檢驗(yàn)分析[J].臨床輸血與檢驗(yàn)，2016，18（2）：144-145

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì). 丙型肝炎防治指南[J]. 中華傳染病雜志，2004，22（2）：131-136.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志2001，19（1）：56-61.

[5] 許敏，施海燕. 聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療CHC療效觀察[J]. 中華傳染病雜志，2010，28（8）：499-501.