陳敏，鐘建國

陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮的診斷及治療進(jìn)展

陳敏，鐘建國

陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮(PSH)于1929年首次被Wilder Penfiel描述，是一組以陣發(fā)性高熱、高血壓、心動過速、呼吸急促、大汗、肌張力障礙等自主神經(jīng)功能紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。其名稱一直多變，亦稱陣發(fā)性自主神經(jīng)過度興奮、陣發(fā)性交感風(fēng)暴、陣發(fā)性自主肌張力障礙性神經(jīng)功能失調(diào)、間腦發(fā)作等。2011年P(guān)erkes 等[2]建議使用“PSH” 一詞，得到多數(shù)認(rèn)可。

PSH常發(fā)生于腦損傷患者，在腦損傷后發(fā)生率為15%～33%，與腦損傷嚴(yán)重程度無相關(guān)性[3-5]。多類型腦損傷可導(dǎo)致PSH發(fā)生，最常見為創(chuàng)傷性腦外傷(79%)，其次為腦缺氧(10%)，第三為腦卒中(5%)[6-9]，其他病因罕見，如腦炎、腦膜腦炎、白血病化療后及急性播散性腦脊髓炎等[8,10-12]，患者處于持續(xù)性植物狀態(tài)時(shí)更易發(fā)病[13]。PSH患者臨床癥狀嚴(yán)重，多數(shù)需行氣管切開、留置胃管等，預(yù)后多不佳，可增加醫(yī)療資源損耗，延長住院時(shí)長、增加死亡率[8,13-14]。PSH為繼發(fā)性腦損傷的潛在危險(xiǎn)因素，及時(shí)診斷及治療可改善預(yù)后[14]。

1 機(jī)制

PSH的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。早期Penfiel等提出丘腦癲癇樣放電的假設(shè)，但缺乏證據(jù)支持。目前得到較多支持的機(jī)制為交感神經(jīng)抑制和興奮通路的失平衡，提出腦干和間腦中存在脊髓傳入抑制中樞，當(dāng)該抑制解除時(shí)，微小刺激即可誘使交感神經(jīng)過度興奮，導(dǎo)致PSH[15]。PSH患者M(jìn)RI存在腦深部結(jié)構(gòu)、腦干、腦彌漫性軸索損傷[4,16-17]，為影像學(xué)依據(jù)。Hinson等[18]提出PSH患者腦白質(zhì)束彌漫性損傷中斷了中樞自主神經(jīng)傳出可能在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，并指出其中一條被中斷的通路可能為正常的腦島纖維通過同側(cè)損傷的內(nèi)囊后肢，可建立相關(guān)模型，為臨床研究提供可能的試驗(yàn)基礎(chǔ)。

另外，Renner[9]提出PSH可能與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂有關(guān)。有學(xué)者[9]認(rèn)為交感神經(jīng)興奮狀態(tài)可排除垂體功能不全。腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少的情況下釋放因子分泌增加可能會導(dǎo)致高腎上腺素應(yīng)激反應(yīng)。尚需前瞻性研究來闡明PSH、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和下丘腦-垂體功能的相互關(guān)系[9]。

2 診斷

大多數(shù)PSH在腦損傷后2周內(nèi)發(fā)生，但臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足，需更多時(shí)間來確診[19]。由于目前不存在被普遍認(rèn)同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，加大了PSH的診斷難度，使診斷往往延遲至康復(fù)階段，影響預(yù)后[20]。在臨床中PSH患者有可能被誤診為癲癇[21]。創(chuàng)傷性腦外傷及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清中兒茶酚胺和腎上腺素水平升高[22]，可視為PSH的指標(biāo)之一。但許多因素均可引起兒茶酚胺濃度變化，故不能作為特異性實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。

PSH的第1個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于1993年，其后相繼出臺了8個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其中引用最多的為Blackman等[23]及Rabinstein[24]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Blackman等[23]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求有嚴(yán)重腦損傷[Rancho Los Amigos認(rèn)知功能分級(RLA)≤Ⅳ]、體溫≥38. 5℃、脈搏≥130次/min、呼吸≥20次/min、躁動、多汗、肌張力障礙，且每天最少發(fā)作1次、持續(xù)最少3 d，并排除其他疾病。2007年Rabinstein[24]認(rèn)為過于嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)不利于診斷和治療，提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦損傷后患者在排除其他原因的情況下，滿足下列6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中4項(xiàng)，這6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分別是：體溫>38.3℃、心動過速(心率>120次/min或使用β受體阻滯劑的患者心率>100次/min)、高血壓(收縮壓>160 mmHg或脈壓差>80 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)、呼吸急促(呼吸頻率>30次/min)、多汗和伸肌強(qiáng)直或嚴(yán)重肌張力障礙。而Heffernan等[25]認(rèn)為高血壓腦出血患者多應(yīng)用強(qiáng)效降壓藥控制血壓，此時(shí)血壓不能真實(shí)反映PSH發(fā)作情況，提出了適合于高血壓腦出血后PSH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)沒有考慮血壓變化的因素，包括嚴(yán)重的腦損傷后、體溫≥38. 5℃、脈搏≥130次/min、呼吸頻率≥20次/min、躁動、多汗及肌張力障礙(僵硬和去腦強(qiáng)直姿勢)。

雖存在上述多種診斷標(biāo)準(zhǔn)，但文獻(xiàn)[2]報(bào)道的大部分PSH病例(67%)并未應(yīng)用診斷標(biāo)準(zhǔn)，可見這些診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被普遍認(rèn)同。2014年Baguley等[14]國際專家小組利用德爾菲方法簡化了9個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出了新的診斷方法，即PSH-AM，包括兩個(gè)組成：一是評估診斷可能性的評分工具(DLT)，二是評估臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度的臨床特征量表(CFS)。

CFS對心動過速、呼吸急促等6個(gè)主要癥狀進(jìn)行評估，并據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)出各個(gè)癥狀的特點(diǎn)及評分值(表1)，評分越低越接近正常，評分越高臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重。DLT含11個(gè)特點(diǎn)(臨床癥狀同時(shí)發(fā)生，突發(fā)性，輕微刺激引起交感神經(jīng)過度反應(yīng)，發(fā)作癥狀持續(xù)≥3 d，腦損傷持續(xù)≥2周，其他治療后癥狀無緩解，藥物可緩解交感神經(jīng)癥狀，發(fā)作≥2次/d，無副交感神經(jīng)癥狀，排除其他原因，獲得性腦損傷史)，每個(gè)特點(diǎn)存在時(shí)即為1分，不存在則為0分，評分越高，則PSH可能越大。結(jié)合CFS和DLT結(jié)果，對PSH進(jìn)行分級診斷：不可能(<8分)，可能(8～16分)，很可能(>17分)。兒科醫(yī)生進(jìn)行增補(bǔ)，提出兒科患者可僅表現(xiàn)為舒張壓或收縮壓升高，且可每天發(fā)作1次，連續(xù)1周以上，因此這兩個(gè)參數(shù)需單獨(dú)評估[26]。

研究[10]顯示，PSH-AM提高了臨床醫(yī)師尤其是ICU醫(yī)師對PSH的診斷水平，有利于對康復(fù)期間可能發(fā)生PSH的腦創(chuàng)傷患者作出預(yù)估，但進(jìn)一步的認(rèn)識目前仍需大樣本的臨床研究證實(shí)。

表1 PSH診斷標(biāo)準(zhǔn)———CFS主要癥狀0123心率(次/min)<100100～119120～139≥140呼吸頻率(次/min)<1818～2324～29≥30收縮壓(mmHg)<140140～159160～179≥180體溫(℃)<37.037.0～37.938.0～38.9≥39.0出汗無輕度中度重度肌張力障礙無輕度中度重度

3 治療

PSH的治療包括一般治療、藥物治療及其他治療。目的是控制癥狀，減少相關(guān)不良事件，如心臟肥大、脫水、肌肉萎縮和復(fù)蘇等[27]。

3.1 一般治療 主要是營養(yǎng)支持。腦損傷時(shí)患者大腦功能亢進(jìn)，能量需求增加，且PSH發(fā)作時(shí)能量需求更高，監(jiān)測患者營養(yǎng)、水分和電解質(zhì)，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，可減少疾病發(fā)生。臨床研究[5,19]提倡早期腸內(nèi)營養(yǎng)，常用喂養(yǎng)方法包括經(jīng)皮胃造口術(shù)、胃管、空腸喂養(yǎng)管等。

3.2 藥物治療 涉及三方面：(1)抑制傳入異常性疼痛的感覺神經(jīng)；(2)抑制中樞交感神經(jīng)傳出；(3)阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)終末器官的反應(yīng)。藥物主要作用于靶特異性細(xì)胞表面蛋白，包括電壓門控鈣通道，GABA-A和GABA-B受體，α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體，多巴胺受體和阿片受體等[1]。治療前提是藥物盡量不影響腦損傷的治療。

3.2.1 GABA受體激動劑

3.2.1.2 巴氯芬 巴氯芬為GABA衍生物，具骨骼肌松弛作用，通過刺激GABA-B受體，抑制興奮性氨基酸釋放?？诜吐确覍SH無效，但鞘內(nèi)注射巴氯芬可抑制脊髓中間神經(jīng)元活性，具有抗肌痙攣、止痛作用，對痙攣狀態(tài)可起到戲劇性效果[28]。然鞘內(nèi)注射巴氯芬增加了CSF漏及感染風(fēng)險(xiǎn)，偶有解剖異?；蚣棺等诤系瓤捎绊懖僮?，腦室內(nèi)注射巴氯芬為其較安全的替代療法[29]。由于其風(fēng)險(xiǎn)性，一般情況下，首先應(yīng)給予其他常規(guī)治療(如鎮(zhèn)靜劑和α-和β-拮抗劑等)。

3.2.1.3 加巴噴丁 加巴噴丁為GABA類似物，最初被作為抗驚厥藥研究，后發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)痛、痙攣和震顫的效果較好，主要作用于脊髓后角突觸后電壓依賴鈣通道亞基，抑制脊髓內(nèi)神經(jīng)元興奮傳出，減輕癥狀、減少發(fā)作。Baguley等[30]發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可減少自主神經(jīng)異常、減輕疼痛，并起到一些鎮(zhèn)靜作用。該研究[30]顯示，加巴噴丁聯(lián)合其他藥物，如普萘洛爾、拉貝洛爾、芬太尼等，能有效控制癥狀，并可作為長期用藥。該報(bào)道[30]稱鞘內(nèi)注射巴氯芬聯(lián)合口服加巴噴丁同時(shí)作用于脊髓后角細(xì)胞靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)傳入刺激，增加脊髓內(nèi)細(xì)胞間抑制性作用，降低興奮性，可減少二者用藥劑量。

3.2.2 非選擇性β-受體阻滯劑 非選擇性β-受體阻滯劑通過阻斷中樞β受體，降低外周交感神經(jīng)活性而起作用。常用藥物為普萘洛爾，其有較好的親脂性和滲透性，易通過血-腦屏障，有效減少血中兒茶酚胺水平，降低新陳代謝率[1]。尤其適用于高血壓和心動過速的控制，被證明可減少PSH超熱狀況對腦的損傷[29]。此外，普萘洛爾可與可樂定、利多卡因、芬太尼、腎上腺素、β受體激動劑等相互作用，但需注意相互不良反應(yīng)，如聯(lián)合可樂定可嚴(yán)重影響心臟功能[31]。拉貝洛爾為兼具α受體及β受體阻滯劑作用的降壓藥，研究[29]顯示其可控制PSH癥狀。選擇性β-受體阻滯劑，如美托洛爾或阿替洛爾，則對PSH無明顯療效[29,32]。

3.2.3 α2 受體激動劑 α2 受體激動劑通過激活α2 腎上腺素受體，使中樞交感沖動傳出減少，周圍血管阻力降低及兒茶酚胺釋放減少，從而減慢心率及降低血壓。可樂定被認(rèn)為是用于治療高血壓和心動過速控制的首選[33]。但單一用藥時(shí)，對PSH其他癥狀效果不佳[1]?？蓸范ㄍㄟ^負(fù)反饋機(jī)制起到一定鎮(zhèn)靜作用[32]。右美托咪啶是一類屬于α2受體激動劑的靜脈注射鎮(zhèn)靜劑，具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于重癥監(jiān)護(hù)病房，可替代可樂定用于靜脈給藥[29]。

3.2.4 多巴胺受體激動劑 溴隱亭為多肽麥角類生物堿，是一種合成多巴胺激動劑，對其抑制高熱及自主神經(jīng)功能異常的機(jī)制尚不清楚[29]，可能為選擇性地激動多巴胺受體，抑制交感興奮。它對中樞性高熱和肌張力障礙效果最佳。但其可降低癲癇發(fā)作閾值，且忌與降壓藥物合用，使高血壓治療受限，這些均限制了它的使用[1]。常作為二線藥物與其他藥物聯(lián)用。

3.2.5 阿片類受體激動劑 阿片類受體激動劑的作用機(jī)制可能是從中樞抑制交感神經(jīng)興奮，抑制沖動傳出。最常用的藥物為嗎啡，其次為美沙酮、芬太尼等[10-11]。嗎啡具有鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、降低血壓和減慢心率的作用，常作為控制PSH發(fā)作的終止性藥物[29]。Raithel等[34]提出，早期靜脈注射嗎啡是控制急性發(fā)作安全有效的藥物。文獻(xiàn)[1,31]顯示，嗎啡對疼痛控制極為有效，較其他阿片類藥物更能有效控制PSH發(fā)作，但存在劑量依賴性，某些情況下可能需要相對較大劑量；其不良反應(yīng)也不容忽視，如鎮(zhèn)靜，呼吸抑制，低血壓，組胺釋放，腸梗阻和惡心、嘔吐等。但在其他藥物效果不佳時(shí)，嗎啡應(yīng)使用至康復(fù)階段[15]。

3.2.6 肌松藥 丹曲林直接作用于骨骼肌，通過抑制肌漿網(wǎng)釋放鈣離子而減弱肌肉收縮，對肌張力障礙特別有效，但肝毒性及呼吸抑制作用限制了其使用[15]。在使用前應(yīng)檢查肝功能，整個(gè)丹曲林治療過程中均需密切監(jiān)視肝功能。其他藥物如羥嗪、氯丙嗪和異丙嗪等，亦可作用于PSH，但存在潛在的危害性，均不建議常規(guī)使用[13]。

3.3 其他治療 高壓氧治療主要是給受傷的腦細(xì)胞增加氧供。研究[15]表明，高壓氧可以改善腦損傷后線粒體內(nèi)有氧代謝，提高預(yù)后，降低死亡率。該研究[15]在患者確診PSH，藥物效果不佳時(shí)，給予高壓氧治療后可使PSH癥狀完全消失，且均未復(fù)發(fā)。高壓氧治療可作為一種輔助性治療，但仍需臨床研究證實(shí)。

4 總結(jié)

PSH的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，PSH、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂和下丘腦-垂體功能的相互關(guān)系可能為一個(gè)研究新方向；新的診斷標(biāo)準(zhǔn)PSH-AM有望幫助臨床醫(yī)師明確診斷；多種藥物單一或聯(lián)合使用可減少PSH發(fā)作；其他藥物效果不佳時(shí)，嗎啡可作為終止發(fā)作藥物，必要時(shí)可較長時(shí)間使用；高壓氧可成為PSH的一項(xiàng)輔助治療措施?，F(xiàn)文獻(xiàn)對PSH僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床研究，缺乏大樣本臨床研究，相關(guān)通路損傷模型可有助于臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

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224011鹽城市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

鐘建國

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