韓雪英, 汪康平, 施 誠, 胡 浩

(1. 江蘇省蘇州市相城人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215131;2. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215006)

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馬來酸依那普利葉酸片治療老年性H型高血壓的臨床研究

韓雪英1, 汪康平2, 施 誠1, 胡 浩1

(1. 江蘇省蘇州市相城人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215131;2. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215006)

目的 觀察馬來酸依那普利葉酸片(依葉)治療H型高血壓的效果。方法 選取134例H型高血壓患者，分為高暴露組、低暴露組和未暴露組。對(duì)所有患者進(jìn)行1年以上的隨訪，記錄患者的實(shí)際用藥情況，不良反應(yīng)和終點(diǎn)事件發(fā)生情況。分別在登記后的第1天(治療前)和1年后測(cè)定3組患者的收縮壓、舒張壓以及同型半胱氨酸(HCY)水平、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的變化。結(jié)果 3組患者的收縮壓、舒張壓和HCY水平在治療后均顯著下降(P<0.05)。3組患者的FBG、2 hBG、HbAlc在治療后均顯著降低(P<0.05), 且治療后高暴露組的FBG、2 hBG、HbAlc指標(biāo)均低于低暴露組和未暴露組(P<0.05)。3組患者的TG、TC、LDL-C和UA在治療后均顯著下降(P<0.05)。高暴露組的終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于低暴露組和未暴露組(P<0.05)。結(jié)論 以依葉作為基礎(chǔ)藥物治療老年性H型高血壓能夠明顯降低患者HCY水平。

馬來酸依那普利葉酸片; 老年性H型高血壓; 同型半胱氨酸; 心血管終點(diǎn)事件

“ H型高血壓”是指伴有高同型半胱氨酸(HCY)血癥的原發(fā)性高血壓，HCY是一種與高血壓和心血管息息相關(guān)的氨基酸，是其重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)體內(nèi)血漿HCY水平升高至10 μmol/L以上時(shí)被稱為高血HCY癥[1]。H型高血壓是中國一類異于其他國家的特殊高血壓亞型，最早在2008年由中國學(xué)者提出[2]。由于中國人群中特有的與HCY代謝相關(guān)的亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因的高遺傳突變率和不同的飲食習(xí)慣等因素造成葉酸攝入不足，導(dǎo)致高血壓患者的血漿HCY水平明顯高于其他國家，致使中國約75%左右的高血壓為H型高血壓，并且其發(fā)病率逐年提升，嚴(yán)重威脅著高血壓患者的生命健康[3]。馬來酸依那普利葉酸片(依葉)是針對(duì)中國H型高血壓的Ⅰ類新藥，能夠明顯降低高血壓患者的血漿HCY水平，減少腦卒中等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究觀察采用馬來酸依那普利葉酸片治療老年人H型高血壓的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月—2016年3月在本院心血管內(nèi)科治療的H型高血壓患者134例。根據(jù)患者采用馬來酸依那普利葉酸片的頻率分為3組。高暴露組：服用依葉時(shí)間≥9個(gè)月; 低暴露組：服用依葉在0～9月; 未暴露組：未服用過依葉。高暴露組患者45例，男25例，女20例，年齡60～93歲，平均(75.8±9.6)歲，病程2～18年，平均(6.7±1.8)年，其中伴有2型糖尿病6例，高危高血壓病(2級(jí)或3級(jí))2例; 低暴露組患者44例，年齡60～93歲，男23例，女21例，平均(74.7±8.5)歲，病程2～17年，平均(6.5±1.7)年，其中伴有2型糖尿病5例，高危高血壓病(2級(jí)或3級(jí))2例; 未暴露組患者45例，男26例，女19例，年齡60～93歲，平均(76.1±10.3)歲，病程2～18年，平均(6.9±2.0)年，其中伴有2型糖尿病8例，高危高血壓病(2級(jí)或3級(jí))4例。3組患者的年齡、病程、高血壓伴有2型糖尿病例數(shù)、高血壓病情程度等一般資料均無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合2010年制定的《中國高血壓防治指南2010》中對(duì)于高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]; ② 符合《中國高血壓防治指南2010》中對(duì)于血漿HCY水平升高的定義標(biāo)準(zhǔn)：血漿HCY≥10 μmol/L, 或者正在接受降低血漿HCY治療的患者; ③ 年齡在60歲以上的患者; ④ 在告知患者本研究的基本情況和可能存在的風(fēng)險(xiǎn)后，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 存在嚴(yán)重精神障礙或疾病的患者; ② 存在感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等嚴(yán)重臨床疾病的患者; ③ 無法進(jìn)行長期隨訪的患者。

1.2 治療方法

由于本研究為前瞻性和觀察性研究，不對(duì)研究對(duì)象的治療方案做定性規(guī)定，所有患者的治療方案由臨床醫(yī)生根據(jù)患者自身情況進(jìn)行個(gè)體化制定，其中高暴露組患者采用依葉作為H 型高血壓的基礎(chǔ)用藥，并服用依葉時(shí)間在9個(gè)月以上; 低暴露組患者采用依葉作為基礎(chǔ)用藥或者輔助藥用藥，服用時(shí)間在0～9個(gè)月; 未暴露組患者未服用過依葉。

1.3 觀察指標(biāo)

分別對(duì)所有患者進(jìn)行1年以上的隨訪，記錄患者的實(shí)際用藥情況、不良反應(yīng)和終點(diǎn)事件發(fā)生情況。分別在登記后的第1天(治療前)和1年后測(cè)定3組患者的收縮壓、舒張壓以及血漿HCY水平、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿酸(UA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的變化。收縮壓和舒張壓分別在登記后1 d和6個(gè)月后進(jìn)行24 h監(jiān)控測(cè)定，其他相關(guān)生化指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究所得數(shù)據(jù)均采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較先用kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)該資料是否符合正態(tài)分布，若符合正態(tài)分布則采用單因素方差分析(F檢驗(yàn))進(jìn)行兩兩組間比較，若不符合則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或者百分比或率表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療后, 3組的收縮壓、舒張壓、血漿HCY水平均顯著下降(P<0.05)。此外，高暴露組的收縮壓、舒張壓和血漿HCY水平顯著低于低暴露組，低暴露組顯著低于未暴露組(P<0.05)。3組患者的FGB、2 hBG、Hb1Ac指標(biāo)在治療后都顯著降低(P<0.05)。治療后高暴露組中的FGB、2 hBG、Hb1Ac均顯著低于低暴露組和未暴露組(P<0.05), 而低暴露組和未暴露組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者的TG、TC、LDL-C和UA指標(biāo)在治療后均顯著下降(P<0.05), 但3組下降程度均無顯著差異(P>0.05)。3組患者的HDL-C和ALT指標(biāo)在治療前后均無顯著變化。見表1。

表1 3組患者治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的變化比較

與治療前相比, *P<0.05; 與未暴露組相比, #P<0.05; 與低暴露組相比, △P<0.05。

高暴露組患者的終點(diǎn)事件發(fā)生率為4.44%, 低暴露組為22.72%, 未暴露組為28.89%。高暴露組的終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于低暴露組和未暴露組(P<0.05); 低暴露組和未暴露組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。3組患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、面部潮紅、頭暈頭疼等，表現(xiàn)癥狀均較輕微，在休息和給予相應(yīng)的對(duì)癥治療后癥狀均消失或好轉(zhuǎn)，不影響本研究的進(jìn)行。高暴露組發(fā)生不良反應(yīng)的有3例，發(fā)生率為6.67%; 低暴露組有2例，發(fā)生率為4.55%; 未暴露組有4例，發(fā)生率為8.89%。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 3組患者終點(diǎn)事件發(fā)生情況的比較[n(%)]

高暴露組比較, *P<0.05。

3 討 論

隨著中國經(jīng)濟(jì)的高速增長，人民生活水平不斷提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致高血壓在老年人群中發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為老年人群中最常見的疾病之一。其中大部分高血壓患者為H型高血壓，H型高血壓是指機(jī)體內(nèi)HCY水平升高的原發(fā)性高血壓。由于老年患者的動(dòng)脈不斷呈硬化趨勢(shì)，功能減退，彈性及順應(yīng)性降低，導(dǎo)致脈壓增高，造成血管內(nèi)皮損傷，故與普通高血壓相比, H型高血壓在老年患者中更為突出，更容易引發(fā)心血管疾病、糖尿病等，給老年人群的生命健康帶來巨大威脅[6]。

同型半胱氨酸(HCY)是人體內(nèi)一種與代謝相關(guān)的重要的含硫氨基酸，為半胱氨酸和蛋氨酸代謝循環(huán)中重要的中間代謝產(chǎn)物，與心血管疾病密切相關(guān)，大量研究報(bào)告均證實(shí)HCY是高血壓、冠心病、腦卒中等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[7-9]。HCY引起心血管疾病的主要機(jī)制為[10-12]: ① 對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有毒性作用，造成血管內(nèi)壁的損傷，形成血栓; ② 對(duì)eNOS具有抑制作用，導(dǎo)致NO減少，致使血管收縮，血壓上升; ③ 對(duì)血管平滑肌具有刺激作用，導(dǎo)致其增生并誘導(dǎo)血管重構(gòu); ④ 對(duì)血小板的聚集和黏附具有促進(jìn)作用，進(jìn)一步促進(jìn)血栓的形成，堵塞血管。⑤ 能紊亂機(jī)體對(duì)糖、脂肪、蛋白等的代謝過程，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積在血管中，促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化，致使血管變狹窄。因此，降低老年性H型高血壓患者的HCY水平有助于預(yù)防心血管疾病和終點(diǎn)事件的發(fā)生，故本文中采用長期依葉治療的高暴露組, HCY降低后，其終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著小于低暴露組和未暴露組(P<0.05)。此外, HCY與血糖也有一定的關(guān)系，有研究[13-14]顯示HCY的升高能夠阻礙糖代謝，導(dǎo)致血糖升高，并且老年患者代謝功能的衰退，造成老年性H型高血壓患者常常伴有糖尿病。本文中高暴露組患者的HCY水平在治療后大幅度降低后，其FGB、2 hBG、Hb1Ac也隨之大幅度下降(P<0.05), 證明HCY與糖代謝存在一定相關(guān)性，控制老年患者的HCY水平同樣可以預(yù)防糖尿病的形成，具有重要臨床意義。

早期臨床上治療老年性H型高血壓藥物的主要有葉酸和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，然而單用其中一種療效均一般，可能原因在于HCY與高血壓相互作用、相互影響，只控制HCY或血壓一方面，無法阻斷之間的惡性循環(huán)。Albert等[15]研究顯示，聯(lián)用葉酸和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑后，取得了治療H型高血壓十分卓越的療效。因此復(fù)方制劑馬來酸依那普利葉酸片(依葉)成為了目前臨床上治療H型高血壓的一類用藥，口服后其能在體內(nèi)水解成血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑依那普利和葉酸，利于老年患者的吸收，生物利用度得到提高，起到有效降低老年患者血壓和HCY水平的作用。有研究[16]表明HCY的代謝與機(jī)體缺乏維生素B密切相關(guān)，而葉酸是一種能被迅速吸收的口服維生素B，在依那普利發(fā)揮降壓作用的同時(shí)，增加體內(nèi)HCY的代謝，降低HCY水平，從本質(zhì)上治療老年性H型高血壓。本研究結(jié)果表明，高暴露組在治療后的血壓、HCY水平均顯著低于低暴露組和未暴露組(P<0.05), 證實(shí)其顯著療效。本研究中3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。

綜上所述，采用依葉作為老年性H型高血壓的基礎(chǔ)用藥，能夠有效降低患者的血壓與HCY水平，減少心血管終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全可靠。

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Clinical effect of enalapril maleate and folic acid tablets on treatment of senile patients with H-type hypertension

HAN Xueying1, WANG Kangping2, SHI Cheng1, HU Hao1

(1.DepartmentofCardiology,SuzhouXiangchengDistrictPeople′sHospital,Suzhou,Jiangsu, 215131; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity,Suzhou,Jiangsu, 215006)

Objective To observe the effect of enalapril maleate and folic acid tablets on treatment of senile patients with H-type hypertension. Methods A total of 144 senile patients with H-type hypertension were selected and divided into high exposed group, low exposed group and non-exposed group, respectively. All the patients were followed up for at least one year, and the drug application, adverse reactions and cardiovascular end points were recorded. The systolic blood pressure, diastolic blood pressure, HCY, FBG, 2 hBG, HbA1c, TG, TC, HDL-C, LDL-C, UA and ALT were observed after one year of treatment. Results The HCY, systolic and diastolic blood pressure of three groups all decreased significantly after treatment (P<0.05). The FBG, 2 hBG and HbA1c of three groups decreased significantly after treatment (P<0.05), and the FBG, 2 hBG, HbA1c of high exposed group after treatment were significantly less than low exposed group and non-exposed group (P<0.05). The TG, TC, LDL-C and UA of three groups all decreased significantly after treatment (P<0.05). The incidence rate of cardiovascular end points of high exposed group was significantly less than low exposed group and non-exposed group (P<0.05). Conclusion Enalapril maleate and folic acid tablets can reduce the HCY and blood pressure of senile patients with H-type hypertension.

enalapril maleate and folic acid tablets; senile H-type hypertension; homocysteine; cardiovascular end points

2017-01-11

江蘇省蘇州市相城區(qū)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(XJ201539)

胡浩

R 544.1

A

1672-2353(2017)07-008-04

10.7619/jcmp.201707003