秦芬芬，唐海英，孫春暉，吳泰華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 遼寧 大連 116011)

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病例報(bào)告

隱源性機(jī)化性肺炎1例

秦芬芬，唐海英，孫春暉，吳泰華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科， 遼寧 大連 116011)

隱源性機(jī)化性肺炎；肺活檢；診斷

1 臨床資料

患者，女性，74歲，于2016年3月21日以“咳嗽、咳痰1月，加重伴喘息1周”為主訴入大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科?；颊呷朐呵?個(gè)月受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳黃色黏痰，量多，40～60 mL/d，未測(cè)體溫，伴鼻塞流涕、鼻后滴漏感，活動(dòng)量大時(shí)感喘息、氣短，夜間可聞及干鳴音，乏力明顯，無(wú)咯血，無(wú)夜間盜汗，無(wú)心悸、胸痛等。入院1周前因上述癥狀加重，喘息明顯，遂于2016年3月19日來(lái)本院門診就診，行胸部平掃CT示右肺下肺背段見大片狀高密度影，其內(nèi)可見充氣支氣管影,見圖1(1)-(3)。予左氧氟沙星靜點(diǎn)1 d后，為進(jìn)一步診療，于2016年3月21日收住本科室。既往體鍵，否認(rèn)粉塵等職業(yè)暴露史，否認(rèn)結(jié)締組織病及特殊用藥史，有青霉素過(guò)敏史。

查體：T 36.3 ℃，P 76次/min，R 18次/min，BP 110/70 mmHg。雙側(cè)頸部、鎖骨上及腋窩淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，右下肺背底可聞及Velcro啰音，無(wú)干啰音，無(wú)杵狀指，心率76次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢不腫。

入院后輔助檢查：血?dú)夥治觯簆H值7.463，二氧化碳分壓34.7 mmHg，氧分壓78 mmHg，實(shí)際碳酸氫鹽24.3 mmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞 5.28×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 77.61%，中性粒細(xì)胞4.10×109/L；肝功能：白蛋白37.6 g/L，總蛋白64.9 g/L；C-反應(yīng)蛋白32.7 mg/L；腎功能、電解質(zhì)、BNP、PCT、甲功三項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物(CEA、NSE、CA19-9、CYA21-1、CA125)、甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、梅毒、艾滋均正常。ANA、ENA、dsDNA、ANCA、ACA等風(fēng)濕免疫指標(biāo)未見異常。G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)均正常，3次一般菌培養(yǎng)示正常咽喉菌群生長(zhǎng)，2次真菌培養(yǎng)未見生長(zhǎng)，2次結(jié)核菌檢查(集菌+PCR)均陰性。

診療經(jīng)過(guò)及結(jié)果：患者入院監(jiān)測(cè)體溫，間斷低熱，夜間為主，多在37.2～38 ℃，且咳黃色粘痰，量多，結(jié)合其肺CT表現(xiàn)，擬診為社區(qū)獲得性肺炎，鑒于其青霉素過(guò)敏，先后予以頭孢唑肟鈉、鹽酸莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染治療，同時(shí)輔以化痰、平喘等。治療期間體溫有所下降，咳嗽、咳痰、喘息、氣短改善不明顯，聽診右下肺爆裂音較前增多，左下肺可聞及新發(fā)爆裂音。3月30日行胸部HRCT示右肺下葉大片狀高密度影，其內(nèi)可見充氣支氣管影，右肺上葉、中葉、左肺下葉見斑片狀影，其中部分病變較2016年3月19日CT進(jìn)展，部分新發(fā)，見圖1(4)-(6)。3月31日完善纖維支氣管鏡檢查，鏡下見雙側(cè)支氣管粘膜略充血，多發(fā)黑褐斑，右肺下葉后基底及背段可見黃色分泌物涌出，于右下后基底 支行肺活檢2次，灌洗并行癌細(xì)胞、結(jié)核桿菌、結(jié)核集菌+PCR、細(xì)菌+真菌涂片，于右下背段刷擦送檢一般菌培養(yǎng)+真菌培養(yǎng)。4月8日支氣管鏡報(bào)告結(jié)果示支氣管鏡下細(xì)胞學(xué)陰性，肺活檢組織示肺泡上皮增生，肺泡腔內(nèi)見組織細(xì)胞浸潤(rùn)，并見纖維組織增生，局灶伴碳?jí)m沉著及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。當(dāng)日完善肺功能檢查示：輕度阻塞性肺通氣功能障礙，肺彌散功能輕度降低。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)進(jìn)展、肺活檢病理以及多種抗生素治療效果不佳，考慮普通細(xì)菌感染、結(jié)核、腫瘤、結(jié)締組織病等依據(jù)不足，綜合分析后高度懷疑隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)可能，進(jìn)一步將病理切片送檢于北京協(xié)和醫(yī)院病理科，4月11日復(fù)查胸部HRCT 較2016年3月30日HRCT相比，右肺上葉、左肺炎癥較前新發(fā)，右下肺病變較前稍有吸收，見圖1(7)-(9)。4月13日北京協(xié)和醫(yī)院病理診斷示肺泡腔內(nèi)見息肉樣纖維母細(xì)胞增生，病變符合機(jī)化性肺炎。結(jié)合其臨床、影像學(xué)及病理結(jié)果，綜合考慮最終診斷為COP。停用所有抗生素治療后，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg/d)靜點(diǎn)，同時(shí)予以碳酸鈣、骨化三醇預(yù)防骨質(zhì)疏松，埃索美拉唑腸溶片抑酸護(hù)胃等。甲潑尼龍靜點(diǎn)5 d后改為甲潑尼龍片24 mg/d，1次/d口服，于4月18日出院， 2016年6月12日復(fù)查胸部HRCT示雙肺病變較前明顯吸收，見圖1(10)-(12)，咳嗽、咳痰及胸悶癥狀基本消失。

(1)-(3)：2016年3月19日胸部平掃CT示右肺下葉背段大片狀高密度影，其內(nèi)可見空氣支氣管征；(4)-(6)：2016年3月30日胸部HRCT示右肺下葉大片狀高密度影，其內(nèi)可見空氣支氣管征，右肺上葉、中葉見斑片狀模糊影，部分新發(fā)，較前2016-3-19CT進(jìn)展；(7)-(9)：2016年4月11日胸部HRCT示右肺上葉斑片影較前新發(fā)，右肺下葉病變較前稍有吸收；(10)-(12)：胸部HRCT示激素治療2個(gè)月后雙肺內(nèi)病變較前明顯吸收?qǐng)D1 胸部CT變化Fig 1 Chest CT

圖2 光鏡下支氣管鏡下肺活檢組織示：肺泡腔內(nèi)見組織細(xì)胞浸潤(rùn)，并見纖維組織增生Fig 2 Lung biopsy under Bronchoscope: inflammatory infiltrate in the alveolar cavity with fibrosis

2 討 論

本例COP患者亞急性起病，既往體健，否認(rèn)粉塵等職業(yè)暴露史，否認(rèn)結(jié)締組織病及特殊用藥史，以咳嗽、咳黃粘痰、喘息、氣短、間斷低熱為主要臨床表現(xiàn)，入院前肺CT示右肺下肺背段見大片狀高密度影，其內(nèi)可見充氣支氣管影，結(jié)合以上首先考慮CAP，入院后化驗(yàn)各炎癥性指標(biāo)無(wú)明顯升高，多次痰一般菌、真菌、結(jié)核菌檢查陰性，各項(xiàng)風(fēng)濕免疫指標(biāo)無(wú)異常，多種抗生素充分治療后效果不佳，且復(fù)查HRCT示肺內(nèi)病變進(jìn)展且部分新發(fā)，肺活檢結(jié)果提示病變符合機(jī)化性肺炎，結(jié)合臨床、影像、病理結(jié)果，除外感染、結(jié)核、腫瘤、結(jié)締組織病等，最終確診為COP。鑒于COP在臨床上并不多見，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，早期及時(shí)明確診斷較為困難，遂在此進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高對(duì)COP的認(rèn)識(shí)。

隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)這一臨床病理性疾病概念由Davison等[1]在1983年首次提出，1985年Epler等[2]將相同病理改變定義為“閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎”(bronehiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP)，并且將病因不明者定義為“特發(fā)性閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎”(idiopathic bronehiolitis obliterans organizing pneumonia，iBOOP)。在2002及2013年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸病協(xié)會(huì)(ERS)共同發(fā)布的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)國(guó)際多學(xué)科分類共識(shí)中將COP歸類于IIP，并指出COP是一類無(wú)明確病因(如感染、藥物、放射性損傷)或其他臨床伴隨疾病(如結(jié)蹄組織病、腫瘤、器官移植)的臨床病理綜合征，且COP比iBOOP能更充分反映疾病的本質(zhì)[3]。

COP的男女患病率無(wú)差異，平均起病年齡為50～60歲，青少年發(fā)病者罕見，且COP發(fā)病與吸煙無(wú)相關(guān)性[4]。一般亞急性或緩慢發(fā)病，病程多較短(中位病期<3個(gè)月)，少部分可急性起病并迅速進(jìn)展至呼吸衰竭，甚至需要輔助通氣治療，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常見臨床表現(xiàn)為不同程度的咳嗽、發(fā)熱(低熱多見)、乏力及呼吸困難，可伴有胸悶胸痛、食欲減退、體重減輕等不適，咯血、夜間盜汗少見，肺部聽診時(shí)可聞及局限性或廣泛性濕性啰音和或Velcro啰音，多位于兩肺中下部，部分患者亦可無(wú)陽(yáng)性體征，無(wú)杵狀指[5-6]。本例患者亞急性起病，以咳嗽、咳痰，低熱、乏力及呼吸困難為主要表現(xiàn)，聽診雙下肺可聞及明顯Velcro啰音，與文獻(xiàn)描述基本相符，但該患咳痰量多，且為黃色粘痰，間斷低熱，未予病理診斷前仍然難以完全除外CAP等感染性疾病可能。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)COP的診斷無(wú)特異性，血常規(guī)示白細(xì)胞正常或輕度升高ESR、CRP、PCT等升高或正常，但均缺乏特異性。血?dú)夥治龀Ｌ崾据p度低氧血癥，嚴(yán)重低氧血癥患者可能存在于彌漫性浸潤(rùn)性COP患者，肺功能提示輕至中度的限制性通氣功能障礙，一氧化碳彌散功能降低[5]，本例患者肺功能結(jié)果與文獻(xiàn)大致相符。COP影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣，常見表現(xiàn)為實(shí)變影伴或不伴空氣支氣管征，磨玻璃樣影，多呈游走性，兩肺受累多見，以下肺為主，還可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影、反暈征(環(huán)礁征)、線帶狀影等[6]。Cottin等[5]將COP的主要影像學(xué)征象分為3類：多發(fā)性肺泡實(shí)變影(典型)，孤立性結(jié)節(jié)或腫塊影(局灶型)，彌漫性浸潤(rùn)影(彌漫型)。李慧萍等[7]將 COP 影像學(xué)表現(xiàn)歸納為“五多一少”，即“多態(tài)性、多發(fā)性、多變性、多復(fù)發(fā)性、多兩肺受累、蜂窩肺少見”。本例患者HRCT主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)片狀、斑片狀影，右下肺為主，部分可見空氣支氣管征，且呈游走性，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符。

COP的病理組織學(xué)表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎，即肺泡腔、肺泡管及遠(yuǎn)端呼吸性細(xì)支氣管內(nèi)息肉樣肉芽組織增生，其成分主要由成纖維細(xì)胞/成肌纖維細(xì)胞組成，含極少量的炎性細(xì)胞。但其確診還需要通過(guò)多種輔助檢查結(jié)合臨床資料，排除感染、腫瘤、結(jié)締組織病、器官移植、藥物等多種繼發(fā)性因素[6]，同時(shí)結(jié)合其發(fā)病特點(diǎn)、抗生素治療無(wú)效以及影像學(xué)資料綜合分析后方可診斷COP，遵循“臨床-影像-病理診斷”原則。同時(shí)還需隨訪患者激素治療效果，治療后臨床表現(xiàn)及影像學(xué)演變情況，來(lái)更好的印證COP診斷的準(zhǔn)確性。本例患者支氣管鏡下取肺組織活檢示肺泡腔內(nèi)見息肉樣纖維母細(xì)胞增生，病變符合機(jī)化性肺炎。結(jié)合其臨床、影像學(xué)及病理結(jié)果，綜合考慮診斷為COP。

在COP的治療上，目前仍是首選激素，但激素用法、劑量、療程等目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療上需在控制疾病的情況下盡可能減少藥物不良反應(yīng)，達(dá)到二者間的最佳平衡。在過(guò)去，潑尼松初始劑量為0.75～1.5 mg/(kg·d)，鑒于大多數(shù)病例對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)敏感，目前為了避免長(zhǎng)期過(guò)量的激素治療，同時(shí)為了降低醫(yī)源性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，推薦起始劑量為0.75/(kg·d)，逐漸減量，每4周減量至10 mg/d，維持6周后減至5 mg/d，繼續(xù)治療6周，總療程1年。大劑量激素的靜脈沖擊治療常用于急進(jìn)型COP患者[5]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于激素治療效果不佳聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療后成功的COP，或單獨(dú)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療COP有效[8-9]，另有文獻(xiàn)報(bào)道生物制劑如利妥昔單抗對(duì)激素抵抗的COP患者有效[10]，但均缺乏大量的臨床樣本研究。少數(shù)患者病變長(zhǎng)期存在，尤其是那些HRCT表現(xiàn)為網(wǎng)格影或纖維化進(jìn)展型COP，可予環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等免疫抑制劑輔助治療，但其具體療效難以評(píng)估[5]。

大多數(shù)病例對(duì)激素反應(yīng)迅速，總體預(yù)后較好，但有部分患者在減量或停用激素過(guò)程中復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率在13%～58%，但并不影響其預(yù)后及病死率。有極少數(shù)患者經(jīng)激素治療后病情仍繼續(xù)進(jìn)展，死亡主要原因?yàn)楹粑ソ?。早期診斷、早期治療是影響COP預(yù)后的關(guān)鍵所在。

總之，作為臨床醫(yī)生，在工作中如果遇到以肺部片狀實(shí)變影為主的且經(jīng)充分抗感染治療無(wú)效的患者，需考慮到COP的可能，爭(zhēng)取早診斷、早治療，避免誤診漏診。

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10.11724/jdmu.2017.02.21

秦芬芬(1989-)，女，碩士研究生。E-mail：18842890841@163.com

吳泰華，教授。E-mail:Wutaihua@sina.com

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1671-7295(2017)02-0202-03

秦芬芬，唐海英，孫春暉，等.隱源性機(jī)化性肺炎1例[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(2)：202-204,208.

2016-10-02；

2017-03-27)