石偉峰+陳永法

摘要：[目的]系統(tǒng)評價瑞戈非尼與索拉非尼治療晚期肝癌的療效。[方法]以間接Meta分析的方法對已有研究進行合并，系統(tǒng)評價兩種藥物治療晚期肝癌的疾病控制率、生存期、和疾病進展時間。[結(jié)果]瑞戈非尼和索拉非尼可以延長患者的生存期、疾病進展時間和疾病控制率，且改善疾病控制率，但間接meta分析結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。[結(jié)論]瑞戈非尼相對于索拉非尼不能夠延長晚期肝癌患者的生存時間和疾病進展時間。

關(guān)鍵詞：瑞戈非尼；索拉非尼；晚期肝癌；間接Meta分析

中圖分類號：F24文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2017.04.041

肝癌指在肝及肝內(nèi)膽管細胞發(fā)生的惡性腫瘤，是世界較為常見且惡性程度極高。我國是肝癌的高發(fā)地區(qū)，癌癥患者數(shù)量超過全球的50%。由于肝癌隱蔽性強，疾病進展迅速，被發(fā)現(xiàn)時多為晚期，通常無法進行手術(shù)或局部治療，只能通過采取化療以及靶向藥物等方案進行治療。

索拉非尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，是第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療肝癌的分子靶向藥物。索拉非尼具有雙重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤效果，它通過抑制包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDGFR）的多種作用于腫瘤血管生成的受體阻斷腫瘤血管生成，同時也可通過阻斷Raf/MEK/ERK等信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細胞增殖。國內(nèi)外多項系統(tǒng)評價顯示索拉非尼能夠延緩肝癌的進展時間，使患者生存期得到明顯提升，且具有較好的安全性；此外，基線水平和預(yù)后因素不同的患者在使用索拉非尼治療后都獲得了良好的臨床收益。瑞戈非尼（Regorafenib）是由拜耳和美國生技制藥公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的多激酶抑制劑，它與索拉非尼具有相似的結(jié)構(gòu)，但瑞戈非尼靶向的激酶范圍更廣，在藥理學(xué)上具有更強的作用。它除了抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）外，還靶向作用于酪氨酸蛋白激酶受體-2（Tie-2）以及多種與腫瘤細胞增殖相關(guān)的原癌基因，抑制腫瘤生成。臨床研究RESOURCE顯示，瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療可顯著改善患有無法切除的晚期肝癌患者的生存期。

盡管臨床研究顯示，瑞戈非尼和索拉非尼均可延長晚期肝癌患者的生存期并延緩腫瘤進展時間，但尚未有研究對兩者在晚期肝癌方面的效果進行直接比較。因此本研究采用間接比較的方法對兩者治療晚期肝癌的臨床療效進行了比較。本研究對在2007年1月至2016年12月期間國外公開發(fā)表的瑞戈非尼和索拉非尼治療晚期肝癌的隨機對照臨床研究進行了間接Meta分析，以對比兩種藥物治療晚期肝癌的有效性。

1材料和方法

1.1文獻檢索策略

在Pubmed、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫中根據(jù)事先設(shè)定好的檢索詞進行檢索。瑞戈非尼文獻的檢索詞為：“regorafenib”、“advanced hepatocellular carcinoma”、“ahcc”、“RCT”，將“regorafenib”的檢索詞替換為“sorafenib”，即為索拉非尼的檢索詞，語言限制為英語，時間限制為2007年1月至今。

1.2間接meta分析研究方法

間接比較是指為得到干預(yù)措施B和干預(yù)措施C的相對效果，通過比較干預(yù)措施A與B和A與C的效果間接得到B與C的效果的一種方法。進行間接比較的原因有兩種：一是不存在直接比較的原始研究；二是盡管存在直接比較的原始研究，但是研究數(shù)量較少或質(zhì)量較低。本研究選擇間接meta的原因是無兩種藥物的直接比較研究，故選擇間接比較方法。計數(shù)資料采用相對比值（OR，HR，RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，通過A方案計算B和C各自的有效率等指標(biāo)，以O(shè)R為例，即ORbc=ORba/ORca。

1.3文獻入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1文獻入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：瑞戈非尼、索拉非尼治療晚期肝癌的Ⅱ或Ⅲ期RCT試驗。（2）研究對象：病理學(xué)檢查確診的晚期肝癌患者，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評分為0～2分，肝功能為Child A或B級，腎功能及造血功能良好。（3）干預(yù)措施：實驗組和對照組分別為瑞戈非尼（或索拉非尼）治療及安慰劑治療。（4）評價指標(biāo)：根據(jù)提取的數(shù)據(jù)，結(jié)局指標(biāo)包括關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)和重要結(jié)局指標(biāo)。關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)包括生存期（OS）和疾病進展時間（TTP）；重要結(jié)局指標(biāo)則為疾病控制率（DCR）。

1.3.2文獻排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非隨機雙盲臨床對照試驗如回顧性研究、Ⅰ期臨床試驗、綜述等文獻。（2）無法提供研究數(shù)據(jù)或者完整研究方案的文獻。（3）其他不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

由兩位研究者設(shè)計資料提取表并且分開獨立進行數(shù)據(jù)提取。內(nèi)容為各研究的基本特征，包括樣本數(shù)量、各組患者平均年齡、男女比例、患者入組標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、研究結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的質(zhì)量評價，如遇爭議之處則向第三位研究者商議解決。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

本研究使用Review Manager5.3軟件進行數(shù)據(jù)合并分析，間接Meta分析采用加拿大藥物與衛(wèi)生技術(shù)局CADTH發(fā)布的間接治療比較軟件ITC，采用HR（Hazard Ratio，風(fēng)險比率）及OR（Odd Ratio，相對危險性比）作為效應(yīng)尺度，并用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表達。生存資料（例如TTP和OS）采用風(fēng)險比（HR）作為效應(yīng)量進行合并，二分類資料（如DCR、ORR）則采用優(yōu)勢比（OR）作為效應(yīng)量進行合并進行分析，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。合并各項指標(biāo)前先各項研究的異質(zhì)性，不存在異質(zhì)性（I2<50%，P>0.1）的采用固定效應(yīng)模型分析，如研究結(jié)果存在異質(zhì)性（I2>50%，P<0.1），先討論異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，再采用隨機效應(yīng)模型合并。

2結(jié)果

2.1文獻納入情況

在Pubmed，Embase，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中共檢索到索拉非尼治療文獻458篇，瑞戈非尼文獻33篇。按照文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻488篇（索拉非尼456篇，瑞戈非尼32篇），共納入索拉非尼文獻2篇，瑞戈非尼文獻1篇。納入文獻的基本信息見表1。

2.2效果meta分析

2.2.1瑞戈非尼治療晚期肝癌的分析結(jié)果

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的瑞戈非尼的研究共1篇，納入573名患者，其中治療組379例，對照組為194例。結(jié)果顯示瑞戈非尼可以有效提高晚期肝癌患者的疾病進展時間（HR=0.44，95%CI為0.36-0.55，P<0.0001）和中位生存期（瑞戈非尼組為10.6月，對照組為7.8月，HR=0.63，95%CI為0.50-0.79，P<0.0001），同時改善疾病控制率（OR=3.31，95%CI為2.31-4.76，P<00001）。

2.2.2索拉非尼治療晚期肝癌的分析結(jié)果

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的索拉非尼的研究共2篇，納入828名患者，其中治療組449例，對照組為379例。中位生存期（OS）結(jié)果合并后顯示索拉非尼可提高患者的OS（HR=0.66，95%CI為0.57-0.77，P<0.0001），且研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0）。疾病進展時間（TTP）結(jié)果合并后顯示索拉非尼可延長患者的TTP（HR=058，95%CI為0.47-0.70，P<0.0001）。DCR合并后具有較大異質(zhì)性（I2=55%），采用隨機效用模型合并后顯示索拉非尼可提升患者的疾病控制率（OR=199，95CI=1.14-3.48，P<0.05），見表1。

2.3間接meta分析結(jié)果

根據(jù)上述合并分析得出的OS、TTP及DCR再合并進行間接meta分析，共納入瑞戈非尼組患者379例，索拉非尼組449例。結(jié)果顯示，以瑞戈非尼作實驗組，索拉非尼作對照組治療晚期肝癌的疾病控制率的OR為1.66，（95%CI為0.856-3.224，P>0.05），中位生存時間的HR為0.913（95%CI為0.64-4.65，P>005），疾病進展時間的HR為0.759（95%CI為0.57-102，P>0.05），均不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3討論

間接性meta分析中，研究結(jié)果的可靠性受相似性影響，分別為臨床相似性及方法學(xué)相似性。臨床相似性指納入試驗的研究對象、干預(yù)措施和結(jié)局測量的相似性，方法學(xué)相似性指納入試驗質(zhì)量的相似性。該研究中，每組實驗集所采取的實驗方案均相同，且收納病人的病情也較為相似，因此避免了基線不同造成的誤差，保證了研究結(jié)果的可靠性。

本研究納入的文獻均對干預(yù)時年齡、性別、PS得分、肝功能評級等因素進行了一致性分析，以降低中間藥物可能產(chǎn)生的偏倚。研究納入的文獻均為隨機雙盲臨床試驗，且都說明了具體的隨機化方法，具有較高的可信度。但由于納入的研究較少，可能會產(chǎn)生選擇偏倚，這可能是部分研究存在異質(zhì)性的主要原因。此外，由于直接比較和間接比較的結(jié)果可能不完全一致，因此研究結(jié)果有待高質(zhì)量的大樣本隨機對照試驗予以證實。

4結(jié)論

瑞戈非尼與索拉非尼均能夠延長晚期肝癌患者的生存時間和疾病進展時間和提高疾病控制率。但間接Meta分析結(jié)果并無統(tǒng)計學(xué)意義，表明瑞戈非尼相對于索拉非尼不能延長患者的生存時間和疾病進展時間（P>0.05）。本研究結(jié)論可能受到某些偏倚的影響，如納入研究較少以及直接比較和間接比較的差異性等。因此，本評價結(jié)果尚有待于高質(zhì)量的大樣本隨機對照試驗予以證實。

參考文獻

[1]原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）[J].臨床肝膽病雜志，2011，（11）：11411159.

[2]Tanaka S，Arii S.Molecular targeted therapies in hepatocellular carcinoma[C].Seminars in oncology.WB Saunders，2012，39（4）：486492.

[3]Dhillon A S，Hagan S，Rath O，et al.MAP kinase signalling pathways in cancer[J].Oncogene， 2007，26（22）：32793290.

[4]Connock M，Round J，Bayliss S，et al.Sorafenib for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].Health Technol Assess，2010，14（Suppl 1）：1721.

[5]Shen A，Tang C，Wang Y，et al.A systematic review of sorafenib in Child-Pugh A patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Journal of clinical gastroenterology，2013，47（10）：871880.

[6]Rimassa L，Santoro A.Sorafenib therapy in advanced hepatocellular carcinoma：the SHARP trial[J].Expert review of anticancer therapy，2009，9（6）：739745.

[7]Wilhelm S M，Dumas J，Adnane L，et al.A new oral multikinase inhibitor of angiogenic，stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J].Int. J. Cancer，2011，（129）：245255.

[8]Wilhelm S M，Carter C，Tang L Y，et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer research，2004，64（19）：70997109.

[9]Trojan J，Waidmann O.Role of regorafenib as second-line therapy and landscape of investigational treatment options in advanced hepatocellular carcinoma[J].Journal of Hepatocellular Carcinoma，2016，（3）：31.

[10]曾憲濤，曹世義，孫鳳.Meta分析系列之六：間接比較及網(wǎng)狀Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（5）：399402.

[11]Llovet J M，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].New England journal of medicine，2008，359（4）：378390.

[12]Bruix J，Qin S，Merle P，et al.Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment （RESORCE）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].The Lancet，2017，389（10064）：5666.

[13]Cheng A L，Kang Y K，Chen Z，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma：a phase III randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].The lancet oncology，2009，10（1）：2534.

[14]Jansen J P，F(xiàn)leurence R，Devine B，et al.Interpreting indirect treatment comparisons and network meta-analysis for health-care decision making：report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices：part 1[J].Value in Health，2011，14（4）：417428.

[15]Hoaglin D C，Hawkins N，Jansen J P，et al.Conducting indirect-treatment-comparison and network-meta-analysis studies： report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices：part 2[J].Value in health，2011， 14（4）：429437.1