李鋒

北京天廣實生物技術(shù)股份有限公司，北京 101111

我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)分析和展望

李鋒

北京天廣實生物技術(shù)股份有限公司，北京 101111

李鋒，博士，第六批國家千人計劃特聘專家。現(xiàn)任北京天廣實生物技術(shù)股份有限公司總經(jīng)理，兼職中國科學(xué)院過程工程研究所博士生導(dǎo)師、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所客座研究員。2002年畢業(yè)于美國萊斯大學(xué)，獲化學(xué)工程學(xué)博士學(xué)位。歷任美國Genentech公司首席工程師、中試車間經(jīng)理；Amgen公司資深科學(xué)家；Tanox公司工藝工程師。曾獲Genentech公司2009年度優(yōu)秀管理者獎，2010年度杰出貢獻(xiàn)獎。擁有美國專利2項，已發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇。回國后主持引進(jìn)海外技術(shù)團(tuán)隊，建立抗體藥物產(chǎn)業(yè)化技術(shù)平臺。近年來，在新型抗體生產(chǎn)工藝開發(fā)、基因工程抗體糖基化改造、雙功能抗體和抗體-小分子耦聯(lián)藥物工藝等方面取得了一系列開創(chuàng)性的成果，已經(jīng)申報臨床6項，獲得臨床批件3項，同時“十二五”期間主持承擔(dān)多項新藥創(chuàng)制重大專項等國家級及省部級項目。E-mail: lifeng@mab-works.com

抗體藥物是現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主力軍，目前占全球生物藥物市場的50%。生物類似藥特別是抗體類似藥是一個新興的市場，抗體類似藥既不是新藥也不是傳統(tǒng)意義上的化學(xué)仿制藥，有其特殊的開發(fā)途徑和臨床要求?？贵w藥物產(chǎn)業(yè)是我國生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃中的重點領(lǐng)域。介紹了我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀并對我國抗體藥的發(fā)展提出了建議。

抗體藥物；生物類似藥；抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展

在宏觀經(jīng)濟(jì)復(fù)雜多變的大環(huán)境下，“剛需”推動下的抗體藥物行業(yè)進(jìn)入了增速發(fā)展的時期，國家法規(guī)政策的調(diào)整也在進(jìn)一步加快生物醫(yī)藥行業(yè)的調(diào)整，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)堅持走自主創(chuàng)新和質(zhì)量提升的轉(zhuǎn)型之路，才能走上可持續(xù)發(fā)展之路。

1 抗體產(chǎn)業(yè)的發(fā)展與趨勢

抗體藥物是現(xiàn)代生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的主力軍，目前占全球生物藥物市場的50%，是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)增長最快的細(xì)分領(lǐng)域。自1986年首個單抗藥物批準(zhǔn)上市以來，截至2015年年底，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)50多個抗體上市，抗體藥物全球銷售額從1997年的3.7億美元增長到2015年的700億美元以上[1]。值得注意的是，已經(jīng)上市的抗體藥物中相當(dāng)一部分是重磅級產(chǎn)品，在目前全球銷售前10名的藥物中，抗體藥物占據(jù)6席。多個重磅品種銷售持續(xù)穩(wěn)定增長，但隨著專利到期臨近，面臨抗體類似藥的競爭。目前有多個銷售額超過50億美元的重磅抗體藥物將在2019年前后陸續(xù)失去專利保護(hù)，集中在抗腫瘤和治療自身免疫疾病領(lǐng)域。巨大的市場潛力使得國外大型藥企如輝瑞、安進(jìn)等紛紛開發(fā)抗體類似藥（biosimilar）。抗體類似藥是一個新興的市場。由于蛋白大分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，抗體類似藥既不是新藥也不是傳統(tǒng)意義上的化學(xué)仿制藥，有其特殊的開發(fā)途徑和臨床要求。抗體類似藥在臨床前藥學(xué)、動物試驗和臨床開發(fā)階段要與原研藥進(jìn)行嚴(yán)格的一一比較以證明相似性，與化學(xué)仿制藥不同的是，在完成Ⅰ期PK等效的情況下還要求完成大樣本量的Ⅲ期等效研究。所以開發(fā)抗體類似物的投入，無論從生產(chǎn)平臺的建設(shè)和臨床研究規(guī)模，都要遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥。近年來美國FDA和歐洲EMA已經(jīng)發(fā)布了一系列技術(shù)法規(guī)文件以指導(dǎo)抗體類似藥的開發(fā)。韓國公司Celltrion開發(fā)的Remicade生物類似藥也已經(jīng)成功在歐盟上市。最近美國FDA剛批準(zhǔn)了安進(jìn)公司開發(fā)的阿達(dá)木單抗生物類似物Amjevita一次性外推獲得原研藥的7個適應(yīng)證，凸顯了生物類似物途徑臨床開發(fā)的優(yōu)勢[2]。

表1 FDA批準(zhǔn)的Humira類似物Amjevita適應(yīng)證統(tǒng)計（截至2016年9月23日）

國外大型生物藥企紛紛涉足抗體類似物，但創(chuàng)新品種研發(fā)是主流。以PD-1等腫瘤免疫檢查點為代表的新產(chǎn)品發(fā)展勢頭良好，臨床適應(yīng)證擴(kuò)展，抗體藥物作為新興產(chǎn)業(yè)在逐步成熟，未來與精準(zhǔn)醫(yī)療和腫瘤免疫治療相結(jié)合，還有很大發(fā)展空間。在新產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域，500多項抗體藥物進(jìn)入臨床研究；其臨床應(yīng)用也從最初的抗腫瘤、自身免疫疾病，擴(kuò)展到抗感染、心腦血管疾病、眼科用藥以及生物安全防控等重大領(lǐng)域。近年來在腫瘤免疫治療領(lǐng)域開發(fā)的一系列抗體藥物最為引人矚目。在過去的20年間，隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制的進(jìn)一步了解，尤其是在腫瘤逃逸免疫殺傷領(lǐng)域的深入研究，為腫瘤的免疫治療迎來了新的發(fā)展，并逐漸成為腫瘤臨床方案中的主流之一，主要包括細(xì)胞因子治療、治療性疫苗、CAR-T代表的過繼免疫細(xì)胞療法（ACT）和包括CTLA-4/PD-1抗體藥物的免疫檢查點阻斷或免疫共刺激通路激活。與傳統(tǒng)的化學(xué)藥物和靶向治療藥物相比，腫瘤免疫治療抗體藥物具有廣譜性、專一性和低毒性、轉(zhuǎn)移性和持久性的特點。由于上述免疫檢查點阻斷治療抗體藥物的特性，其治療效果可達(dá)到重塑人體免疫系統(tǒng)，提升人體免疫和對腫瘤細(xì)胞的識別能力，從根本上達(dá)到抑制殺傷癌癥目的。這不僅可以減少患者治療痛苦，使患者的生存質(zhì)量得到大幅度提升，還可以使免疫細(xì)胞在與腫瘤細(xì)胞抗衡中恢復(fù)其被抑制的免疫記憶，形成長久的抗癌效力，杜絕癌癥的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，在保障生活質(zhì)量情況下延長患者存活期。所以腫瘤的免疫治療抗體藥物將成為腫瘤病患治療方案中的一線用藥。

新型抗體平臺技術(shù)不斷涌現(xiàn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙功能抗體、納米抗體等，不斷對現(xiàn)有靶點的抗體藥物進(jìn)行升級改造，對新結(jié)構(gòu)、新功能抗體藥物的探索，以期進(jìn)一步優(yōu)化抗體藥物功能活性。抗體糖基化改造、ADC、雙功能抗體（bsAbs）等，這都是當(dāng)前抗體藥物研發(fā)的熱點領(lǐng)域[3-4]。

在產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)方面，盡管抗體藥物市場前景廣闊，但因其臨床劑量大等特點使得產(chǎn)業(yè)化的門檻很高，特別是對生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的要求。另一方面，由于抗體類藥物在分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)系統(tǒng)乃至產(chǎn)品質(zhì)量特性方面的相似性，通用的生產(chǎn)工藝、廠房設(shè)備和配套產(chǎn)品可以適用于多種抗體類藥物的開發(fā)和規(guī)模生產(chǎn)，從而使抗體產(chǎn)業(yè)化技術(shù)又呈現(xiàn)平臺化和標(biāo)準(zhǔn)化的特征。在國際上，各大藥廠也在發(fā)展抗體的“未來生產(chǎn)技術(shù)”。10g/L以上培養(yǎng)工藝的成功案例多有報道?？梢灶A(yù)見未來的抗體規(guī)模生產(chǎn)將大大“小型化”和“靈活化”，動輒上萬升的大型反應(yīng)器將被逐漸淘汰。我國抗體產(chǎn)業(yè)應(yīng)該抓住這一技術(shù)轉(zhuǎn)型的難得機(jī)遇，實現(xiàn)后發(fā)優(yōu)勢，從而避免重走歐美在抗體產(chǎn)能上過度投資造成產(chǎn)能浪費的老路。

2 國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢

目前，國內(nèi)抗體藥市場以進(jìn)口品種為主，但國產(chǎn)上市品種銷售額增長很快。因為進(jìn)口品種價格高，國產(chǎn)上市品種少，醫(yī)保覆蓋有限，市場總體上處于培育期。隨著國產(chǎn)大品種抗體類似物紛紛進(jìn)入臨床開發(fā)階段，國內(nèi)市場有望在“十三五”末期實現(xiàn)井噴式發(fā)展。

抗體藥物產(chǎn)業(yè)是我國生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃中的重點領(lǐng)域，國家積極投入科研資金，引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，極大促進(jìn)了我國抗體產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。目前，國內(nèi)有100多家企業(yè)開展單抗藥物的研制，初步形成產(chǎn)業(yè)規(guī)模；以江蘇恒瑞醫(yī)藥、山東齊魯制藥、浙江海正藥業(yè)等為代表的一批傳統(tǒng)大型藥企成功向以抗體藥物為代表的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級；中信國健、信達(dá)生物以及北京天廣實等一批創(chuàng)新企業(yè)成為研發(fā)主體；以北京為中心的京津冀、上海與蘇州為中心的長三角為代表的抗體藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化基地初具規(guī)模。以益賽普、泰欣生和康柏西普為代表的國產(chǎn)抗體藥物上市，并形成億元級市場規(guī)模；恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物分別向國外著名藥企轉(zhuǎn)讓自主研發(fā)的抗體藥物，這標(biāo)志著我國抗體藥物原始創(chuàng)新能力取得進(jìn)步；北京天廣實和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院聯(lián)合完成抗埃博拉病毒抗體藥物MIL77應(yīng)急生產(chǎn)儲備任務(wù)并成功救治英國和意大利的感染患者，彰顯了我國生物防護(hù)抗體藥物的國際水平；百濟(jì)神州登陸美國納斯達(dá)克，標(biāo)志著中國抗體產(chǎn)業(yè)獲得國際資本的肯定。2014年我國抗體藥物總體市場規(guī)模達(dá)到61.45億元，相比2013年增加10.36億元，增長率高達(dá)20.3%。據(jù)專家預(yù)測，到2025年，我國抗體的市場規(guī)模將超過300億元。

在產(chǎn)品方面，國產(chǎn)大品種抗體（仿制藥）類似物重復(fù)申報嚴(yán)重，隨著國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）出臺生物類似物指導(dǎo)原則，明確了臨床開發(fā)途徑和國內(nèi)臨床成本的提升，后來者將喪失市場機(jī)會。預(yù)計未來大品種抗體仿制藥會出現(xiàn)針對單一品種多家價格競爭的局面，目前原研藥的高價壟斷將被打破，從而大大提高國內(nèi)患者對藥物的可及性并降低醫(yī)保負(fù)擔(dān)。國內(nèi)抗體創(chuàng)新藥將快速發(fā)展，創(chuàng)新品種仍以me-too、me-better類抗體為主。開發(fā)策略多為快速跟進(jìn)國外處于臨床期的熱門抗體靶點，構(gòu)建新抗體分子并爭取獲得專利保護(hù)，國內(nèi)抗體企業(yè)利用前期開發(fā)仿制藥建成的技術(shù)平臺和產(chǎn)能迅速投入臨床開發(fā)，希望與國外原創(chuàng)品種同步在國內(nèi)上市，在抗體藥領(lǐng)域復(fù)制鹽酸?？颂婺岬某晒δＪ健＞哂写硇缘闹貜?fù)申報案例是PD-1抗體，由于市場前景看好，國內(nèi)多家抗體企業(yè)跟進(jìn)開發(fā)，重復(fù)申報和同質(zhì)競爭嚴(yán)重。考慮到國內(nèi)的創(chuàng)新環(huán)境和企業(yè)的研發(fā)能力，這種跟進(jìn)式創(chuàng)新藥策略是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必由之路。但問題是如何突出產(chǎn)品特色，實現(xiàn)差異化競爭，以及在國內(nèi)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)日趨嚴(yán)格的情況下獲得專利保護(hù)?？贵w藥發(fā)展的方向是增加創(chuàng)新點，在獲得PCT專利授權(quán)的情況下進(jìn)入國際市場。

我國抗體產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的同時，也面臨巨大的挑戰(zhàn)。我國在創(chuàng)新性及前沿科技成果轉(zhuǎn)化還處于跟跑階段，在創(chuàng)新能力、核心技術(shù)、產(chǎn)業(yè)化程度等方面與歐美發(fā)達(dá)國家仍有較大差距。在研品種以生物類似藥以及me-better類為主，缺乏原始創(chuàng)新；靶點單一且重復(fù)性很高，主要集中在HER2、CD20、TNF-α、EGFR、VEGF等國外驗證過的老靶點；抗體生產(chǎn)及純化工藝、質(zhì)量控制水平以及產(chǎn)業(yè)化規(guī)模等方面相對落后于國際水平；生物反應(yīng)器、純化系統(tǒng)、分析儀器與培養(yǎng)基、純化介質(zhì)等關(guān)鍵設(shè)備、原材料和試劑依賴進(jìn)口；受國內(nèi)上市品種缺乏、銷售渠道等因素制約，我國臨床使用抗體依賴進(jìn)口。

面對防治重大疾病和應(yīng)對國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭的嚴(yán)峻形勢，結(jié)合醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革以及拉動內(nèi)需、調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)和培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的新需求，我國亟待加大對抗體產(chǎn)業(yè)投入力度，聚焦重點問題，以全產(chǎn)業(yè)鏈共同發(fā)展為目標(biāo)，進(jìn)行一體化設(shè)計，加強(qiáng)我國抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展和國際競爭力，加速形成新的經(jīng)濟(jì)增長點，促進(jìn)我國產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)型，為國家經(jīng)濟(jì)可持續(xù)、高速發(fā)展提供必不可少的科技支撐。

抗體藥市場存在的問題是行業(yè)有待整合，細(xì)化分工合作?？贵w藥物產(chǎn)業(yè)從前期技術(shù)研發(fā)競爭逐步擴(kuò)展到臨床開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化和市場銷售等全產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)的競爭，以海歸人員為主的前期技術(shù)研發(fā)型公司和需要產(chǎn)品升級轉(zhuǎn)型的國內(nèi)大型醫(yī)藥企業(yè)可以通過產(chǎn)品授權(quán)轉(zhuǎn)讓或企業(yè)并購重組良性合作。近期出臺的藥品上市許可持有人制度對抗體研發(fā)企業(yè)是利好。應(yīng)該鼓勵專業(yè)CRO、CMO企業(yè)的發(fā)展。

盡管我國的抗體產(chǎn)業(yè)近年來蓬勃發(fā)展，但絕大多數(shù)產(chǎn)品還處于臨床前研發(fā)階段。這些產(chǎn)品將在2016～2020年內(nèi)陸續(xù)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段，所以這是我國抗體產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的關(guān)鍵期，市場迫切需要能夠提供專業(yè)化研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化技術(shù)服務(wù)的機(jī)構(gòu)?？贵w產(chǎn)業(yè)的特點是產(chǎn)業(yè)化投入大，國內(nèi)僅少數(shù)企業(yè)具備中試規(guī)模或以上的GMP生產(chǎn)能力，特別是擁有創(chuàng)新品種的新興生物制藥公司，多面臨著缺乏中試生產(chǎn)能力的困難。根據(jù)現(xiàn)行的生物制品臨床試驗申報要求，在臨床前階段就需要進(jìn)行連續(xù)3批的中試生產(chǎn)，每批次灌裝1000～2000支制劑才能達(dá)到申報臨床要求，這對于中小生物醫(yī)藥公司是難以企及的。而隨著國家對藥品質(zhì)量的重視和CDE執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)的接軌，國內(nèi)抗體企業(yè)在工藝技術(shù)特別是質(zhì)控分析技術(shù)方面不能到達(dá)申報標(biāo)準(zhǔn)的問題也日益突出。因此，通過建設(shè)抗體產(chǎn)業(yè)化公共服務(wù)平臺提高創(chuàng)新品種進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的進(jìn)程就顯得尤為重要。

3 我國抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向

支持抗體產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，需要改變目前在抗體規(guī)模生產(chǎn)領(lǐng)域重要設(shè)備、耗材全面依賴進(jìn)口的局面。否則未來抗體規(guī)模生產(chǎn)的成本居高不下，難以充分發(fā)揮中國制造的成本優(yōu)勢。以無血清培養(yǎng)基的應(yīng)用為例，其成分和質(zhì)量直接影響到抗體藥物的產(chǎn)量和質(zhì)量，因此盡管臨床前和臨床生產(chǎn)階段培養(yǎng)基用量不大，但必須與供應(yīng)商確定成分配方，并應(yīng)用到將來的產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)中。在臨床開發(fā)階段改換培養(yǎng)基意味著抗體生產(chǎn)工藝的重大改變，按現(xiàn)有法規(guī)，需要重新報批，這是企業(yè)無法承受的。因此，外資培養(yǎng)基公司寧愿以較低的價格搶先介入國內(nèi)企業(yè)的抗體研發(fā)項目，所著眼的不是短期的利潤，而是未來長期的訂單，從而獲得國內(nèi)行業(yè)的壟斷地位和定價權(quán)。如果國產(chǎn)培養(yǎng)基現(xiàn)階段不能進(jìn)入市場，必將喪失未來國內(nèi)抗體市場的競爭能力。

在規(guī)范審評標(biāo)準(zhǔn)，完成臨床一致性評價的基礎(chǔ)上，支持大品種抗體仿制藥國際化、原液或制劑出口，結(jié)合一帶一路戰(zhàn)略，提前布局，積極化解未來過剩產(chǎn)能。

建議支持創(chuàng)新抗體獲得PCT專利并通過獨立開發(fā)、合作開發(fā)、授權(quán)轉(zhuǎn)讓的方式積極開展國際臨床開發(fā)，進(jìn)入發(fā)達(dá)國家市場競爭。一是建立科技成果轉(zhuǎn)化引導(dǎo)基金、產(chǎn)業(yè)創(chuàng)投引導(dǎo)基金和小微企業(yè)企業(yè)發(fā)展基金等基金，啟動貸款風(fēng)險補(bǔ)償?shù)葯C(jī)制，激發(fā)市場活力，促進(jìn)創(chuàng)新企業(yè)快速發(fā)展；二是支持、鼓勵、加快原創(chuàng)抗體藥物在國內(nèi)和國際上的臨床注冊及臨床研究；三是搭建國際化技術(shù)服務(wù)平臺，簡化抗體和相關(guān)細(xì)胞進(jìn)出口手續(xù)，鼓勵企業(yè)建立海外研發(fā)中心；四是完善市場準(zhǔn)入和醫(yī)保招標(biāo)傾斜政策，促進(jìn)重大品種上市并形成市場規(guī)模；五是重點培育示范型領(lǐng)軍企業(yè)。

加大對創(chuàng)新品種的政策扶持，從臨床申報階段優(yōu)先審評到產(chǎn)品上市后醫(yī)保政策的全覆蓋。充分發(fā)揮藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會議制度，完善相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策。圍繞抗體藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化中突出的瓶頸問題，進(jìn)一步完善相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策。一是進(jìn)一步推進(jìn)藥品注冊許可人制度、合同加工外包制度等新藥審評注冊政策落實貫徹；二是針對國內(nèi)的重大需求，抓住一批“重磅炸彈”專利到期的機(jī)遇，積極落實貫徹《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，簡化生物仿制類似藥臨床研究；三是完善臨床試驗機(jī)構(gòu)資質(zhì)審查制度，建立 GCP 運行保障機(jī)制，允許有條件的機(jī)構(gòu)開展臨床試驗，加快抗體藥物臨床研究；四是促進(jìn)抗體藥物重大品種上市，解決大眾用藥可及性問題。

［1］ 甄永蘇. 單克隆抗體藥物治療腫瘤的研究狀態(tài)與展望[J]. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2015，22（1）：9-13.

［2］ EvaluatePharma. World preview 2016， outlook to 2022[R/OL]. （2016-10）[2017-2-13]. www.evaluate.com/MedtechWorldPreview2016.

［3］ 楊躍梅，張伯彥，黎燕，等. 靶向抗腫瘤抗體-藥物偶聯(lián)物研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志，2014，41（1）：45-50.

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Analysis and prospect of the antibody drugs’industry in China

LI Feng
Mabworks Biotech Co. Ltd., Beijing 101111, China

Antibody drugs are the main force of modern biological medicine industry，account for 50% of the world’s biological drug market. Biosimilar especially antibodies similar medicine is an emerging market. Antibodies similar medicine neither new nor traditional chemistry generic drugs，have special development method and clinical requirements. Antibody industry’s development is the key field of biotechnology development planning for China. The current development of the antibody drugs in China and the suggestions for development in the future are discussed.

antibody drugs; biosimilar; antibody industry development

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.009