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        新型疫苗研發(fā)與下一代技術(shù)

        2017-04-20 08:34:44楊益隆徐俊杰
        合成生物學(xué) 2017年2期
        關(guān)鍵詞:保護(hù)性病原體抗原

        楊益隆,徐俊杰

        軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所疫苗與抗體工程研究室,北京 100071

        新型疫苗研發(fā)與下一代技術(shù)

        楊益隆,徐俊杰

        軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所疫苗與抗體工程研究室,北京 100071

        徐俊杰,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所研究員,疫苗與抗體工程研究室主任,博士生導(dǎo)師。主要從事新型疫苗及特需生物藥物研究,在炭疽桿菌等高致病病原體感染與免疫機(jī)制、基因工程疫苗、抗體藥物等領(lǐng)域開展了系列工作。主持國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、軍隊(duì)后勤科研計(jì)劃等國(guó)家級(jí)和省部級(jí)課題10項(xiàng);獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)1項(xiàng),軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)1項(xiàng),國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)6項(xiàng),軍隊(duì)特需藥品新藥證書2個(gè);以第一作者或通訊作者在Molecular Microbiology、Vaccine、Toxins等領(lǐng)域內(nèi)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文19篇?!吧镂:Ψ揽亍眹?guó)家創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)核心成員,中華醫(yī)學(xué)會(huì)微生物學(xué)與免疫學(xué)分會(huì)青年委員,國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)藥品價(jià)格評(píng)審專家,軍隊(duì)及北京市科技獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專家。E-mail:xujunjie@sina.com

        疫苗接種是人類歷史上最為成功的醫(yī)療干預(yù)措施。近年來,疫苗研發(fā)出現(xiàn)了突破性進(jìn)展,國(guó)內(nèi)外上市了多種針對(duì)重要傳染病的新型疫苗。盡管如此,疫苗研發(fā)仍面臨很大挑戰(zhàn),傳統(tǒng)的疫苗設(shè)計(jì)存在諸多技術(shù)缺陷,目前仍沒有疫苗能夠用于防控諸如艾滋病、瘧疾、寨卡病毒等對(duì)人類健康具有重大威脅的傳染病。隨著生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展,疫苗設(shè)計(jì)領(lǐng)域出現(xiàn)了保護(hù)組學(xué)分析、結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)和合成生物學(xué)等新的研究方向,這些新的技術(shù)平臺(tái)為今后新型疫苗的設(shè)計(jì)提供了全新的研究思路。

        新型疫苗;疫苗設(shè)計(jì);保護(hù)組學(xué)分析;結(jié)構(gòu)疫苗學(xué);合成生物學(xué)

        傳染病疫情大規(guī)模暴發(fā)時(shí),疫苗是人類最有效的抵御手段。2014年西非暴發(fā)了有史以來最為嚴(yán)重的埃博拉疫情。2015年寨卡病毒的流行也成為全球緊急公共衛(wèi)生事件。人類與傳染病的斗爭(zhēng)此消彼長(zhǎng),近年來國(guó)內(nèi)外上市了針對(duì)流感、登革熱、手足口病和侵襲性腦膜炎球菌病等傳染病的新型疫苗,在面對(duì)今后的潛在疫情時(shí)也有了更多的防御手段。

        在對(duì)病原體分子致病機(jī)制深入了解的基礎(chǔ)上,疫苗設(shè)計(jì)對(duì)于疫苗的成功研發(fā)具有重要意義。隨著全基因組高通量測(cè)序、生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)等技術(shù)的進(jìn)步,疫苗設(shè)計(jì)領(lǐng)域也有了突破性進(jìn)展,出現(xiàn)了包括保護(hù)組學(xué)分析、結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)和合成生物學(xué)在內(nèi)的研究方向,使得在研發(fā)針對(duì)B群腦膜炎奈瑟球菌(MenB)、流感病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)和呼吸道合胞病毒(RSV)等病原體的疫苗方面有了新的對(duì)策。

        1 新型疫苗研發(fā)進(jìn)展

        1.1 埃博拉病毒疫苗

        2014年3月,西非暴發(fā)了有史以來最為嚴(yán)重的埃博拉疫情,截至2016年4月13日,共有28 616例感染病例,導(dǎo)致11 310人死亡(WHO)。雖然埃博拉疫苗尚未上市,但其研發(fā)過程集中展現(xiàn)了疫苗技術(shù)的最新成果,并為今后突發(fā)傳染病防治提供了寶貴的借鑒意義。表1列舉了目前臨床試驗(yàn)進(jìn)展較好的候選疫苗。其中,Ad5-EBOV[3]由我國(guó)自主研發(fā),以重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒為載體,是目前唯一針對(duì)2014年流行的埃博拉病毒的疫苗,也是唯一采用凍干制劑的埃博拉疫苗。另外,rVSV-ZEBOV為首個(gè)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的埃博拉疫苗,結(jié)果顯示該疫苗的保護(hù)率為100%[1]。HPIV3-EBOVZ GP[2]的病毒載體為人副流感病毒3型(HPIV3),是目前唯一通過鼻腔接種的埃博拉疫苗。

        1.2 寨卡病毒疫苗

        寨卡病毒屬于黃熱病毒屬,主要由伊蚊屬蚊蟲傳播,在人際間也可通過母嬰和性途徑傳播[6]。寨卡病毒可由孕婦傳遞到嬰兒,懷孕期間的感染可能導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)小頭癥(microcephaly)[7]及其他嚴(yán)重的出生缺陷[8]。自2015年寨卡病毒在中南美洲暴發(fā)流行,截至2016年12月,已有29個(gè)國(guó)家或地區(qū)出現(xiàn)小頭癥病例,其中巴西共報(bào)道2211例(WHO)。2016年2月,WHO宣布寨卡病毒感染為全球緊急公共衛(wèi)生事件。

        目前還沒有寨卡疫苗上市,但已有超過15個(gè)機(jī)構(gòu)在進(jìn)行相關(guān)研究[9],其中4個(gè)候選疫苗已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段,分別為2個(gè)滅活疫苗(NCT02952833和NCT02937233)和2個(gè)針對(duì)prM和E結(jié)構(gòu)蛋白的DNA疫苗(NCT02840487和NCT02887482)。已有報(bào)道針對(duì)登革病毒的抗體會(huì)與寨卡病毒交叉反應(yīng),并通過抗體依賴途徑導(dǎo)致寨卡病毒毒力增強(qiáng)[10]。因此,后續(xù)臨床試驗(yàn)有必要考慮登革病毒和其他黃病毒的預(yù)存免疫對(duì)寨卡病毒安全性和有效性的影響。

        1.3 重組HA亞單位流感疫苗

        每年流感約造成全球范圍內(nèi)300萬~500萬例嚴(yán)重疾病并導(dǎo)致約25萬~50萬人死亡(WHO)。1918年西班牙的流感大暴發(fā)曾導(dǎo)致2000萬~1億人死亡[11]。目前已上市的流感疫苗大部分為滅活病毒疫苗,技術(shù)上還存在若干缺陷:①由于在雞胚內(nèi)增殖培養(yǎng),流感病毒在適應(yīng)雞胚宿主的過程中可能引起血凝素(HA)的突變,導(dǎo)致成品疫苗無法提供預(yù)期保護(hù)[12];②疫苗含有的痕量雞胚成分和化學(xué)試劑可能導(dǎo)致過敏或嚴(yán)重副反應(yīng);③滅活病毒疫苗的生產(chǎn)周期較長(zhǎng)(6~8個(gè)月),對(duì)流感疫情不能做出及時(shí)響應(yīng)。

        2013年1月16日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了世界上首個(gè)3價(jià)重組亞單位流感疫苗的上市。該疫苗活性成分為重組HA,由昆蟲細(xì)胞-桿狀病毒系統(tǒng)表達(dá),具有正確的蛋白折疊和翻譯后糖基化修飾。Flublok?生產(chǎn)周期為6~8周,技術(shù)工藝和實(shí)效性都優(yōu)于傳統(tǒng)的滅活流感疫苗。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,F(xiàn)lublok?能夠提供比滅活流感疫苗更廣譜的保護(hù)性[13],因而更具有臨床使用價(jià)值。

        表1 進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的埃博拉候選疫苗

        1.4 登革病毒疫苗

        在全球范圍內(nèi),每年有3.9億人感染登革病毒,9600萬人出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀[14]。登革病毒共有4種血清型[15],首次感染會(huì)對(duì)同種血清型病毒產(chǎn)生終身免疫,而異種血清型病毒的二次感染可能會(huì)導(dǎo)致比首次感染更嚴(yán)重的疾病[16]。登革病毒多種血清型的流行及其預(yù)存免疫的影響加大了登革熱疫苗研制的難度。

        2015年末,墨西哥、菲律賓和巴西批準(zhǔn)了世界首個(gè)登革熱疫苗CYD-TDV(商品名Dengvaxia?)。該疫苗為基于黃熱病毒株YFV17D的重組4價(jià)減毒活疫苗,分別針對(duì)登革病毒4種血清型的prM和E蛋白[17]。CYD-TDV分別在亞洲和拉丁美洲進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn),總體有效率為56.5%[18]和60.8%[19],并且能夠降低登革熱住院和嚴(yán)重病癥的發(fā)生率。CYD-TDV的有效性與受試者登革熱的感染歷史也有較大關(guān)系,結(jié)果顯示疫苗對(duì)有過感染史的受試者有效性顯著高于未感染過的受試者。

        1.5 腸道病毒71型疫苗

        腸道病毒71型(EV71)是引起嬰幼兒手足口病的主要病原體之一[20]。1998~2009年,EV71在世界范圍內(nèi)共引起超過600萬例手足口病和2000例死亡(WHO)。我國(guó)是EV71手足口病疫情的重災(zāi)區(qū),2008年暴發(fā)的疫情共導(dǎo)致49萬嬰幼兒感染和126例死亡[21]。

        2016年上半年,由國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的全球首個(gè)EV71手足口病疫苗獲批上市,該疫苗為滅活病毒疫苗。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,疫苗注射組的EV71感染率為0.3%(13/5041),安慰劑組感染率為2.1%(106/5028)。疫苗對(duì)于EV71引起的手足口病保護(hù)率為94.6%[22]。另外,對(duì)疫苗注射組和安慰劑注射組間嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生無統(tǒng)計(jì)差異,表明該EV71疫苗安全有效。

        1.6 B型腦膜炎奈瑟菌疫苗

        腦膜炎奈瑟菌會(huì)誘發(fā)致命的侵襲性腦膜炎球菌病[23],即使在早期確診并進(jìn)行藥物治療,仍有5%~10%的患者會(huì)在24~48h內(nèi)死亡[24]。腦膜炎奈瑟菌至少有12種血清型,其中6種血清型(A、B、C、W、X和Y)為主要的流行株[25]。多糖結(jié)合疫苗已廣泛用于A、C、W和Y血清型腦膜炎奈瑟菌的防控[23]。然而由于B型腦膜炎奈瑟菌(MenB)的莢膜多糖結(jié)構(gòu)與人神經(jīng)細(xì)胞的聚唾液酸同源性較高,MenB的多糖結(jié)合疫苗沒有免疫原性[26]。

        2014年10月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)針對(duì)MenB的疫苗rLP2086(商品名Trumenba?)上市,其活性成分為重組人H因子結(jié)合蛋白(fHBP)[27],fHBP在所有MenB菌株幾乎都有表達(dá)。rLP2086兩次免疫后,75.6%~100.0%的受試者檢測(cè)到強(qiáng)免疫應(yīng)答[28]。2015年1月,美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了第2個(gè)MenB疫苗4CMenB上市,共包含fHBP、奈瑟菌黏附A蛋白和奈瑟菌肝素結(jié)合抗原3個(gè)重組蛋白以及外膜囊泡(OMV)[29]。該疫苗具有較理想的安全性和免疫原性[30]。

        2 疫苗設(shè)計(jì)下一代技術(shù)

        2.1 保護(hù)組學(xué)分析:保護(hù)性抗原的篩選

        伴隨著微生物全基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,疫苗研究進(jìn)入了反向疫苗學(xué)(reverse vaccinology)時(shí)代,即通過分析全基因組序列篩選疫苗候選抗原,這一策略已經(jīng)成功應(yīng)用于上述MenB疫苗的研發(fā)。然而,反向疫苗學(xué)篩選候選抗原工作量巨大。以MenB疫苗研發(fā)[31]為例,MenB基因組編碼2000多個(gè)蛋白質(zhì),生物信息學(xué)分析找出570個(gè)表面或分泌蛋白作為候選抗原,分別重組表達(dá)再通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)行篩選,最終找到了3個(gè)保護(hù)性蛋白抗原。

        候選抗原篩選的繁重工作量已成為限制反向疫苗學(xué)發(fā)展的重要瓶頸。針對(duì)這一問題,近年來提出一種新的篩選策略——保護(hù)組學(xué)分析[32](圖1),能夠極大地縮小候選抗原的篩選范圍。其核心假設(shè)是具有免疫保護(hù)性的抗原在結(jié)構(gòu)和功能上具有共性特征。通過生物信息學(xué)工具(Blast、ClustalW、Smart、Pfam和PfamClans),以已知的人類病原體保護(hù)性抗原作為數(shù)據(jù)集(目前為38個(gè)病原體,245個(gè)抗原)進(jìn)行序列和功能分析,構(gòu)建出一個(gè)抗原保護(hù)組的特征庫(kù)。結(jié)果顯示,85%的保護(hù)性抗原在多個(gè)細(xì)菌中都具有保守的同源結(jié)構(gòu)域或重復(fù)序列,在功能上共構(gòu)成了41個(gè)主要類別,而另外15%的抗原結(jié)構(gòu)域是菌種特異的。如果將目標(biāo)病原體的保守性抗原在這一庫(kù)中進(jìn)行比對(duì)分析,即可得到對(duì)應(yīng)的候選抗原。

        保護(hù)組分析篩選到的候選抗原僅為病原體全部蛋白數(shù)量的3%左右,遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)反向疫苗學(xué)30%的比率[32]。另外,由于基于抗原的結(jié)構(gòu)與功能,而并不局限抗原的定位(反向疫苗學(xué)僅關(guān)注表面或分泌蛋白),保護(hù)組學(xué)分析能夠發(fā)現(xiàn)一些傳統(tǒng)方法不關(guān)注的胞內(nèi)抗原。將這一方法應(yīng)用于金黃色葡萄球菌和B族鏈球菌,分別篩選到89個(gè)和59個(gè)候選抗原,其中包含了所有已報(bào)道的保護(hù)性抗原。對(duì)其余候選抗原進(jìn)行后續(xù)鑒定,又發(fā)現(xiàn)了針對(duì)這兩種病原體的全新保護(hù)性抗原。從便捷性和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性兩個(gè)方面,保護(hù)組學(xué)分析對(duì)于疫苗保護(hù)性抗原的篩選都具有巨大優(yōu)勢(shì)。

        圖1 保護(hù)組學(xué)分析[32]

        2.2 結(jié)構(gòu)疫苗學(xué):結(jié)構(gòu)生物學(xué)指導(dǎo)的疫苗設(shè)計(jì)

        近年來,隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,絕大部分的蛋白抗原都能夠被在原子水平上解析出三維結(jié)構(gòu),這一信息為研究人員在原子層面改造抗原提供了藍(lán)圖。此外,抗原與保護(hù)性單抗復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)也能夠揭示抗原的關(guān)鍵表位[33],促進(jìn)人們對(duì)宿主保護(hù)性免疫應(yīng)答機(jī)制的理解,從而指導(dǎo)疫苗的反向設(shè)計(jì)。目前已經(jīng)出現(xiàn)了以結(jié)構(gòu)生物學(xué)為指導(dǎo)的疫苗設(shè)計(jì)新方向——結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)[34](structural vaccinology)。下面以流感HA疫苗為例,對(duì)結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)的研究思路進(jìn)行梳理。

        研究表明,針對(duì)流感的抗體反應(yīng)主要集中在HA的N端球形區(qū)域(HA head),但這一區(qū)域抗原序列高度可變,因此每個(gè)流行季需制備不同亞型的流感疫苗。流感疫苗的最終目標(biāo)是研發(fā)出一種能夠提供廣譜保護(hù)性的通用疫苗。近年來,隨著流感廣譜中和抗體(bnAbs)的發(fā)現(xiàn)[35-36],這一目標(biāo)開始變得可行。多數(shù)bnAbs識(shí)別的是HA的C端保守性莖部區(qū)域(HA stem)[36],因此選擇這一區(qū)域作為流感通用疫苗的候選抗原已成為學(xué)術(shù)界的共識(shí)。然而,HA分子是流感病毒表面的亞穩(wěn)態(tài)三聚體,僅簡(jiǎn)單的去除HA的跨膜區(qū)和HA head,會(huì)不可避免地影響HA stem的天然構(gòu)象并導(dǎo)致bnAbs結(jié)合活性的降低[37]。

        在對(duì)HA三維結(jié)構(gòu)充分認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上,Yassine等[38]以HA的晶體結(jié)構(gòu)、HA的胞外結(jié)構(gòu)域和Foldon蛋白三聚結(jié)構(gòu)域?yàn)樵O(shè)計(jì)起點(diǎn),通過計(jì)算機(jī)輔助技術(shù),對(duì)HA進(jìn)行了6代定向改造(圖2a)。關(guān)鍵步驟包括蛋白酶切位點(diǎn)突變,GSG連接肽替換HA head,HIV-1 gp41三聚體結(jié)構(gòu)域分子對(duì)接,HA stem截短與核心區(qū)定點(diǎn)突變等。最終制備出的HA stem(HA-SS)具有三聚體的空間構(gòu)象,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定并保留了與bnAbs的高親和力。為進(jìn)一步提高免疫源性,將HA-SS與幽門螺桿菌的鐵蛋白亞基融合,自組織形成了6價(jià)HA-SS的納米粒子(HA-SS-np)(圖2b)。在小鼠和雪貂動(dòng)物模型中,免疫HA-SS-np能夠產(chǎn)生bnAbs,并對(duì)異種亞型流感病毒的致死攻毒具有防御性。

        除了改造保護(hù)性抗原的保守結(jié)構(gòu)域,結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)指導(dǎo)廣譜通用的疫苗設(shè)計(jì)的另一個(gè)方向是“表位移植”,即將不同亞型抗原的保護(hù)性表位進(jìn)行拼接。fHBP為MenB的保護(hù)性抗原,其3個(gè)亞型(共超過300個(gè)變體)僅有65%的同源性,Scarselli等[39]根據(jù)fHBP的結(jié)構(gòu)和表位信息,以1亞型的保守區(qū)域?yàn)楣羌?,?、3亞型的非重疊表位整體移植到1亞型fHBP表面。經(jīng)此設(shè)計(jì)的fHBP嵌合分子在小鼠體內(nèi)能夠同時(shí)激活針對(duì)3個(gè)亞型的抗體反應(yīng)。

        此外,根據(jù)強(qiáng)效廣譜中和性抗體與抗原復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息,研究人員已鑒定出RSV[40]和HIV[41]病毒的關(guān)鍵抗原性位點(diǎn)。由此設(shè)計(jì)并制備的RSV融合前F蛋白能夠在體內(nèi)刺激產(chǎn)生廣譜中和性抗體[40]。而HIV的bnAbs的產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜,需要免疫系統(tǒng)與不斷突變的HIV病毒長(zhǎng)期共進(jìn)化,雖然目前設(shè)計(jì)出的HIV免疫原已有了一定的進(jìn)步,但要達(dá)到理想的免疫效果還有很大挑戰(zhàn)[42]。

        2.3 合成生物學(xué):新型減毒活病毒疫苗

        制備減毒活疫苗最大的挑戰(zhàn)是如何盡可能使其無毒,同時(shí)又完全保持其感染性以在體內(nèi)引起足夠的免疫反應(yīng)。傳統(tǒng)技術(shù)制備的減毒活疫苗病毒株需要在安全性和有效性上做出取舍,而合成生物學(xué)有望真正實(shí)現(xiàn)兩者的兼顧。合成生物學(xué)是近年來快速發(fā)展的生物學(xué)交叉學(xué)科,在工程學(xué)理性設(shè)計(jì)的指導(dǎo)下,其目標(biāo)是重組乃至從頭合成具有特定功能的人工生物系統(tǒng)。目前主要有兩種合成生物學(xué)策略制備減毒活病毒疫苗,即引入非天然氨基酸和在基因組水平重編碼密碼子。

        圖2 HA stem從頭設(shè)計(jì)[38]

        北京大學(xué)周德敏課題組[43]近期采用合成生物學(xué)工具,開發(fā)出一種制備選擇性復(fù)制缺陷流感減毒活疫苗的新技術(shù),涉及對(duì)流感病毒和細(xì)胞系的雙向改造(圖3)。首先對(duì)野生型流感病毒進(jìn)行了終止密碼子點(diǎn)突變,改構(gòu)后的流感病毒無法在正常細(xì)胞中表達(dá)全長(zhǎng)的蛋白從而失去了感染能力。而人為改造的細(xì)胞能夠?qū)⒔K止密碼子翻譯為非天然氨基酸,流感病毒得以正常組裝復(fù)制。研究表明,PCT引入位點(diǎn)和數(shù)量會(huì)影響病毒組裝效率和逃逸概率。當(dāng)引入超過3個(gè)PCT時(shí)流感病毒在正常細(xì)胞的逃逸概率已低于檢測(cè)下限,表明安全性高于目前臨床使用的流感減毒活疫苗。對(duì)PCT位點(diǎn)和數(shù)量進(jìn)行優(yōu)化后的流感疫苗在小鼠、豚鼠和雪貂模型中都能刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈的體液、黏膜和細(xì)胞免疫。其保護(hù)性高于傳統(tǒng)方法制備的流感活疫苗和滅活疫苗,甚至對(duì)于已感染的野生型流感病毒具有治療功效。

        圖3 利用非天然氨基酸翻譯系統(tǒng)制備選擇性復(fù)制缺陷病毒[43]

        另一項(xiàng)研究采用了密碼子去優(yōu)化(CPD)策略。通過一種計(jì)算機(jī)算法,將野生型病毒的密碼子在基因組水平上同義替換為使用概率較低的密碼子。由于不改變氨基酸序列,病毒的抗原性不受影響。在小鼠與非洲綠猴模型中,CPD改造的RSV[44]與臨床使用的減毒疫苗具有相當(dāng)?shù)膹?fù)制受限水平。使用同樣策略對(duì)流感病毒的神經(jīng)氨酸酶(NA)和HA進(jìn)行CPD改造[45],制備出的減毒活疫苗在小鼠體內(nèi)能夠誘導(dǎo)保護(hù)性免疫。

        3 展 望

        疫苗是人類防控傳染病的重要武器,接種疫苗估計(jì)每年可避免超過250萬例死亡[46]。雖然疫苗接種計(jì)劃已經(jīng)根除了包括天花和脊髓灰質(zhì)炎在內(nèi)的幾種疾病,但目前仍沒有防控艾滋病、瘧疾等對(duì)人類健康具有重大威脅傳染病的疫苗。另外,全球氣候變暖可能加快新發(fā)傳染病的出現(xiàn)和已有病原體的突變頻率,導(dǎo)致需要開發(fā)更多的新型疫苗以應(yīng)對(duì)潛在挑戰(zhàn)。埃博拉和寨卡病毒疫情就為全球的公共衛(wèi)生敲響了警鐘,提示研究人員需要未雨綢繆,提前進(jìn)行候選疫苗的戰(zhàn)略布局和技術(shù)儲(chǔ)備。

        滅活或減毒的病原體是最簡(jiǎn)單的疫苗形式,這仍然是防控許多疾病如麻疹、腮腺炎和水痘的最佳策略。但滅活的病原體并不總是具有保護(hù)性,減毒的病原體也有可能逆轉(zhuǎn)突變并引發(fā)安全性問題。對(duì)于傳統(tǒng)疫苗設(shè)計(jì)技術(shù)難以突破的病原體,諸如保護(hù)組學(xué)分析、結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)和合成生物學(xué)等在內(nèi)的新技術(shù)有望開發(fā)出下一代的新型疫苗。以上提到的疫苗設(shè)計(jì)新技術(shù)并不局限于文中所述的病原體,這些設(shè)計(jì)理念對(duì)于其他的病原體同樣具有借鑒意義。

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        Novel vaccines and next generation technologies of vaccine design

        YANG Yilong,XU Junjie
        Laboratory of Vaccine and Antibody Engineering, Beijing Institute of Biotechnology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

        Vaccination is one of the most successful medical interventions in human history. In recent years, vaccine research and development(R&D)has made signif cant progress. A variety of novel vaccines against major infectious diseases were licensed in domestic and international markets. However, vaccine R&D still face great challenges. There are many shortcomings in the traditional vaccine design technologies. So far, no vaccines can be used to prevent and control infectious diseases such as AIDS, malaria, and Zika virus which pose major threats to human health. With the advancement of bioinformatics and structural biology, new research directions such as protectome analysis, structural vaccinology and synthetic biology have emerged in the f eld of vaccine design, which provide novel platforms for the design of new vaccines in the future.

        novel vaccines; vaccine design; protectome analysis; structural vaccinology; synthetic biology

        10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.006

        楊益隆,博士,助理研究員,主要從事疫苗設(shè)計(jì)新技術(shù)研究。E-mail:yyl_pku@126.com

        國(guó)家傳染病防治科技重大專項(xiàng)資助(2016ZX10004001)

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