許麗，徐萍，蘇燕，李禎祺

中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031

精準醫(yī)學研究文獻計量分析

許麗，徐萍，蘇燕，李禎祺

中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031

隨著醫(yī)學技術和生物技術的快速發(fā)展，尤其是基因組測序技術的進步，精準醫(yī)學體系逐漸形成并快速發(fā)展。自首次提出以來，精準醫(yī)學的科技內涵和研究內容不斷豐富，相關論文快速增長。精準醫(yī)學研究涉及諸多學科與技術交叉，通過文獻計量對其涉及的主要技術發(fā)展現狀和趨勢進行分析，并討論了精準醫(yī)學發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與機遇。

精準醫(yī)學；基因組測序技術；藥物基因組學；免疫療法；文獻計量

“精準醫(yī)學”也稱“精確醫(yī)學”或“精準醫(yī)療”（precision medicine），指在大樣本研究獲得疾病發(fā)病的分子機制的知識體系基礎上，以生物醫(yī)學特別是組學數據為依據，根據“患者個體”在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的特異性，應用現代遺傳學、分子影像學、生物信息學和臨床醫(yī)學等方法與手段，制定個性化精準預防、精準診斷和精準治療方案。

通過對Web of Science數據庫核心合集（SCI-E）收錄的論文進行統(tǒng)計（檢索日期為2017年1月17日，文獻類型為article和review），分析精準醫(yī)學及其主要技術的發(fā)展現狀。其中，精準醫(yī)學的整體發(fā)展態(tài)勢研判中，對明確提及“precision medicine”一詞的論文進行分析，以期在一定程度上反映精準醫(yī)學的發(fā)展現狀。

1 精準醫(yī)學快速發(fā)展

2011年，美國國家研究理事會（NRC）發(fā)布了題為“邁向精準醫(yī)學：構建生物醫(yī)學研究知識網絡和新的疾病分類體系”的報告[1]，這標志著精準醫(yī)學概念的首次提出。同期，The Lancet也發(fā)文對其進行評述[2]。此后，討論精準醫(yī)學的論文逐漸增加（圖1）。

2015年初，美國提出精準醫(yī) 學 計 劃（Precision Medicine Initiative），核心目標是要實現“在正確的時間，給正確的患者，以正確的療法”[3]。目前，各國爭相布局精準醫(yī)學領域，相關論文也呈指數增加，僅2015年就有近500篇論文在其題目、摘要和關鍵詞中明確提到“精準醫(yī)學”，到2016年這一數字已經上升到1144篇，比2015年增加了1.29倍（圖1）。

2 精準醫(yī)學成為國際競相布局的科技戰(zhàn)略制高點

精準醫(yī)學已成為新一輪國家科技競爭和引領國際發(fā)展潮流的戰(zhàn)略制高點，歐美主要國家與日本、韓國等國家已分別提出了相關發(fā)展計劃，多個發(fā)展中國家也積極參與布局。我國推出了中國特色的精準醫(yī)學計劃。

圖1 精準醫(yī)學相關論文量年度發(fā)展趨勢

作為精準醫(yī)學的領跑國家，美國精準醫(yī)學計劃已全面實施，其在上述文獻檢索范圍內，發(fā)表論文數量在全球具有絕對優(yōu)勢；英國很早就開始開展精準醫(yī)學相關研究，長期關注分層醫(yī)學和個體化藥物開發(fā)，并啟動了“十萬人測序計劃”，其精準醫(yī)學論文數量僅次于美國，位居全球第二位；法國將精準醫(yī)學提高到戰(zhàn)略高度進行關注，并斥巨資支持相關項目，其論文數量也進入全球前四。作為精準醫(yī)學論文量排名進入全球前十位的唯一一個發(fā)展中國家，我國在該領域的論文量位居全球第三（圖2）。

3 精準醫(yī)學核心技術趨勢分析

生命科學與現代醫(yī)學知識和技術的快速發(fā)展催生了精準醫(yī)學體系的形成。精準醫(yī)學的開展需要大規(guī)模人群隊列研究和特定疾病專病隊列研究、基因組測序等各類測序技術、生物大數據分析及其整合技術、分子影像等相關技術研發(fā)；需要生物標志物開發(fā)、藥物基因組學研究、檢測與診斷技術研發(fā)、個體化治療技術開發(fā)等應用方面的開發(fā)。精準醫(yī)學研究高效整合這些學科和技術，并促進其快速發(fā)展，形成整體解決方案，最終將大幅提高疾病的預防水平和診治效率。

3.1 大規(guī)模人群隊列研究——精準醫(yī)學體系建立的基礎

大型隊列研究持續(xù)對數十萬人群健康狀況和疾病特征進行追蹤、隨訪調查和相關研究，以了解人群健康狀況和疾病發(fā)生情況隨社會經濟改變而發(fā)生的變化和相關影響因素。近年來，隨著對健康與環(huán)境、經濟、社會、文化的復雜關系認識的加深，綜合性、前瞻性的大型隊列研究的意義進一步凸顯，開展隊列研究的論文量持續(xù)增長，近10年增加了1.19倍（圖3）。

歐美等發(fā)達國家一直非常重視大型隊列的建立和研究，數十年前開始建立本國隊列，美國精準醫(yī)學計劃的首個任務即是開展百萬人群的隊列研究。目前國際上著名的大型隊列已經有數十個，總人群數達數百萬[4]。從研究論文來看，2007～2016年美國隊列研究相關論文量遙遙領先，且進入全球前十位的國家除中國外，均為發(fā)達國家（圖 4）。

圖 2 精 準醫(yī)學論文量前十國家分布

圖3 隊列研 究相關論文量年度發(fā)展趨勢

圖4 200 7～2016年隊列研究相關論文量前十的國家分布

3.2 測序技術和生物大數據技術——精準醫(yī)學發(fā)展的關鍵技術

2016年9月，《自然》雜志推出“精準醫(yī)學展望”專刊，指出測序技術和生物大數據技術推動個性化的基因組分析快速應用于醫(yī)療領域[5]。目前，基因組測序技術正在向高效率、低成本、高通量和高精確度的方向發(fā)展，以454系統(tǒng)、Solexa系統(tǒng)、HiSeq系統(tǒng)及SOLiD系統(tǒng)為代表產品的第二代測序關鍵技術日趨成熟，第三代基于納米孔的單分子實時DNA測序已經進入應用階段（圖5）。Illumina公司的HiSeq X Ten系統(tǒng)實現了千元測基因組目標，該公司MiSeqDx系統(tǒng)測序儀獲美國FDA批準應用于臨床，這說明更快、更好的測序技術推動基因組學走向臨床應用；美國FDA批準分子診斷公司Foundation Medicine上市的FoundationFocus CDxBRCA產品，是首個基于二代測序的伴隨診斷試劑盒。第三代測序結構變異自動化分析工具NextSV，可快速開展結構變異研究；目前，基于第三代測序技術的MinION測序儀，已完成了首個人類全基因組測序。同時，單細胞技術的發(fā)展實現了在單個細胞層面進行生命組學精確測量和高通量分析，推動人類對生命本質和核心過程特征的深刻理解，目前已可以針對單細胞開展基因組、轉錄組等的測序分析。

統(tǒng)計分析SCI-E數據庫收錄的24 318篇測序技術相關論文，發(fā)現其發(fā)展分為萌芽期、發(fā)展期、快速增長期，形成階段化的穩(wěn)步增長。1974～1990年，該領域的論文量相對較少，尚停留在基礎研究積累階段；進入1990年后，國際人類基因組計劃、國際人類基因組 單體型圖計劃（HapMap計劃）、千人基因組計劃、人類腫瘤基因組計劃等大型國際計劃的提出，促進了DNA測序技術的發(fā)展，因此相關論文量穩(wěn)步攀升；自2005年羅氏公司推出了新一代測序技術時代的里程碑式測序革新技術后，該領域的科研進展與學術研究進入快速增長期（圖 6）。

我國參與了國際人類基因組計劃，并先后參與了國際人類基因組單體型圖計劃、DNA元件百科全書計劃、千人基因組計劃等多項國際重大基因組研究項目，這大大推動了我國基因組學的發(fā)展（圖7）。目前我國基因組測序能力全球第一，在疾病發(fā)病機制與藥物設計靶點等方面取得諸多進展，單細胞測序技術在國際處于領先地位，形成了有國際競爭力的研究團隊，為我國開展精準醫(yī)學研究與應用奠定了人才和技術基礎。

3.3 生物標志物和藥物基因組學——推動精準醫(yī)學走向臨床實踐的關鍵

圖 5 基因組測 序技術發(fā)展歷程

測序技術、生物信息學技術以及計算機技術的突飛猛進，推動了生物標志物（biomarkers）的發(fā)展，也催生了解析基因-藥物關系的藥物基因組學（pharmacogenomics）的發(fā)展，兩者成為推動精準醫(yī)學走向臨床的關鍵。

圖6 測序技術相 關論文量年度發(fā)展趨勢

圖 7 測序技術相關 論文量前十的國家分布

圖 8 生物標志物研究 相關論文量年度發(fā)展趨勢

3.3.1 生物標志物

生物標志物現已成為疾病研究、診斷、治療和藥物開發(fā)不可或缺的工具，相關研究快速增長，10年間論文量增加了3.49倍（圖8）。2016年，美國國家科學院、美國國家工程院、美國國家醫(yī)學院發(fā)布報告《實現精準醫(yī)學 的關鍵：分子靶向療法相關生物標志物的開發(fā)》，提出生物標志物及相關療法的開發(fā)是實現精準醫(yī)學的關鍵。

我國近年來重視生物標志物研究，相關論文量僅次于美國，位居全球第二位（圖9）。

3.3.2 藥物基因組學

藥物基因組學目前已 成為將基因組信息整合到臨床實踐、提供臨床決策支持的首選手段，促進了精準醫(yī)學的巨大革新?！蹲匀弧吠瞥龅摹熬珳梳t(yī)學展望”專刊中，對藥物基因組學在精準醫(yī)學實現中的重要作用進行了討論[6]。

基因的多態(tài)性導致藥物反應的多樣性，從而為從基因組水平研究藥物反應的個體差異奠定了基礎，藥物基因組學隨之從遺傳藥理學基礎上脫穎而出[7]。藥物基因組學的概念于1997年被正式提出后，大量研究圍繞該領域開展，論文量快速增長，近幾年逐漸趨于平穩(wěn)（圖10）。

近十年來，藥物基因組學在藥物研發(fā)及個體化用藥中越來越受重視。2007年，美國FDA、美國藥物基因組學工作組（PWG）、美國藥品研究和制造商協會（PhRMA）、美國生物技術工業(yè)組織（BIO）和美國藥品信息協會（DIA）等組織聯合發(fā)起以“藥物基因組學/生物標志物與新藥開發(fā)的管理決策”為主題的研討會，旨在將藥物基因組學與生物標志物全面應用于新藥開發(fā)的管理決策[8]。同時，各發(fā)達國家及地區(qū)紛紛出臺相關規(guī)范，以加快藥物基因組學的轉化與應用。作為藥物基因組學的先行者，美國發(fā)表的相關論文在數量上具有顯著優(yōu)勢，英國、德國等發(fā)達國家也在該領域獲得發(fā)展，中國是唯一進入相關論文量前十的發(fā)展中國家（圖11）。藥物基因組學的發(fā)展推動了新藥發(fā)現的速度，自1998年首個個體化藥物——曲妥珠單抗（赫賽汀?）上市以來，目前已有多個基于藥物基因組學研發(fā)的新藥上市。截至2016年年底，美 國FDA藥物基因組學生物標志物網站上列出了205種藥物，其說明書中明確注明了該藥物相關的生物標志物信息，以指示不同藥物對不同患者的療效和毒性[9]。

圖 9 2007～201 6年生物標志物研究相關論文量前十的國家分布

圖 10 藥物基因組學相關論 文量的年度發(fā)展趨勢

圖11 2007～2016年藥物基因組學相關論文量前十的國家分布

3.4 靶向治療與免疫治療——推動腫瘤治療進入精準時代

靶向致癌位點的靶向治療及激發(fā)或增強機體自身免疫的免疫治療的興起使腫瘤治療取得重大進步，腫瘤治療已逐漸進入個體化的精準治療時代。

3.4.1 靶向治療藥物

目前，越來越多的藥物公司將新藥開發(fā)集中在靶向藥物上，已有數十種靶向治療藥物獲批上市（表1）。2012年，美國FDA共批準了34種新藥，其中11種是抗腫瘤藥物，且大部分是靶向治療藥物。近幾年，靶向藥物獲批的速度大幅提高，根據美國FDA的數據，2013～2016年，獲批的靶向藥物達19種，包括2種自身免疫性疾病藥物和17種抗腫瘤靶向藥物。

3.4.2 免疫治療

腫瘤免疫治療通過激發(fā)或增強機體抗腫瘤免疫應答殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。2013年，《科學》將腫瘤免疫療法評為“十大年度突破”之一，2015年，聯合免疫療法再次入選。腫瘤的免疫治療成為繼外科手術、放療、化療之后被證明具有顯著臨床治療效果及優(yōu)勢的抗腫瘤療法。腫瘤免疫治療藥物應用現狀見表2。

表1 部分進入臨床試驗階段 的靶向治療藥物（數據來源：根據公開資料整理）

表 2 腫瘤免疫治療相關藥物應用現狀[10]

利用 Clarivate Analytics Cortellis數據庫進行分析，目前，全球已有多個過繼性細胞免疫療法藥物，主要為樹突狀細胞，全球已上市的針對腫瘤的細胞治療產品如表3所示（檢索日期為2017年1月20日）。2010年，美國Dendreon公司生產的Sipuleucel-T細胞（Provenge）獲美國FDA批準用于治療晚期前列腺癌，成為全球首個腫瘤的免疫細胞治療產品，同時Provenge也是全球首個治療性腫瘤疫苗。除Sipuleucel-T細胞獲得美國FDA批準應用于臨床外，還有一些相關的腫瘤疫苗產品在某些國家獲得批準得到應用或被許可酌情使用，如韓國的CreaVaxRCC、巴西的Hybricell等。

此外，CAR-T細胞治療成為腫瘤免疫療法的新興研究熱點，目前 CAR-T細胞治療在全球范圍內都還僅限于臨床研究階段，但全球已有多項臨床實踐證明了其安全性和有效性。

4 精準醫(yī)學的主要發(fā)展趨勢與挑戰(zhàn)

全球競相布局精準醫(yī)學，相關技術快速發(fā)展。但目前精準醫(yī)學尚處于初期發(fā)展階段，可實現精準治療的疾病類型還非常少。生物醫(yī)學大數據收集、存儲、分析技術，以及疾病分子分型、分子診斷、分子影像等個體化診療技術等需要進一步突破；醫(yī)生、患者對精準醫(yī)學了解不足，臨床示范和推廣存在一定困難；需要建立生物醫(yī)學倫理與監(jiān)管體系，保護患者數據安全與隱私等。因此，需要進行全方位的布局，從相關技術的開發(fā)和應用到個體化藥物知識的傳播與普及，從管理制度的制定和執(zhí)行到臨床診療標準的建立與完善，以推動精準醫(yī)學的最終實現。

表 3 全球已上市的針對腫瘤的細胞治療產品

［1］ National Research Council（US）Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease[R/OL]. Washington，D.C.：National Academies Press（US），2011.

［2］ Moving toward precision medicine[J/OL]. The Lancet，2011，378（9804）：1678. http://thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61725-X/ fulltext. [2017-02-23]. DOI：http：//dx.doi.org/10.1016/S0140-6736（11）61725-X.

［3］ The Whitehouse. Fact sheet：President Obama’s precision medicine initiative[EB/OL].（2015-01-30）[2017-01-20]. https：//obamawhitehouse.archives. gov/the-press-off ce/2015/01/30/fact-sheet-president-obama-s-precision-medicine-initiative.

［4］ 王笑峰，金力. 大型人群隊列研究[J]. 中國科學：生命科學，2016，46（4）：406-412.

［5］ SCOTT A R. Technology：read the instructions[J]. Nature，2016，537（7619）：S54-S56.

［6］ LIAM D. Pharmacogenetics：the right drug for you[J]. Nature，2016，537（7619）：S60-S62.

［7］ 酈佳鳴，酈章安. 藥物基因組學與合理用藥研究進展[J]. 沈陽藥科大學學報，2004，21（1）：70-75.

［8］ 周宏灝，張偉. 個體化醫(yī)學的現狀、挑戰(zhàn)與對策[J]. 中華檢驗醫(yī)學雜志，2011，34（4）：289-292.

［9］ U. S. Food and Drug Administration. Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labeling[EB/OL].（2016-11-07）[2017-01-20]. http：//www.fda.gov/ drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm.

［10］ HOOS A. Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations[J]. Nature Reviews Drug Discovery，2016，15（4）：235-247.

Bibliometrics analysis of precision medicine

XU Li，XU Ping，SU Yan，LI Zhenqi
Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China

With the rapid development of medical technology and biotechnology, especially the progress of DNA sequencing technology, precision medicine gradually formed a new medical mode. Precision medicine is constantly enriched since put forward for the f rst time and the number of related papers is growing rapidly. Precision medicine integrated a lot of medical knowledge and technologies. In this paper, the development of technologies based on the bibliometrics is analyzed.

precision medicine; DNA sequencing technology; pharmacogenomics; immunotherapy; bibliometrics

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.02.002

許麗，碩士，館員。主要從事生命科學領域的戰(zhàn)略情報和學科情報研究。E-mail：xuli@sibs.ac.cn

上海市軟科學研究計劃項目（16692107700）