楊瑩+卓少宏+賴宏志+吳捷

【摘要】 目的 分析萬(wàn)古霉素在重癥肺炎患兒中引起白細(xì)胞減少的臨床藥學(xué)特點(diǎn)。方法 回顧性分析28例兒童重癥肺炎患兒出現(xiàn)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)使用萬(wàn)古霉素的累及劑量、時(shí)間、合并用藥及預(yù)后等情況。結(jié)果 28例患兒用藥基本合理。28例患兒萬(wàn)古霉素累積劑量為20～32 g， 中位數(shù)為27 g；不良反應(yīng)發(fā)生在11～23 d， 中位數(shù)時(shí)間為23 d；28例白細(xì)胞減少癥患兒均未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)；3例給予升白細(xì)胞藥物治療， 白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間為3～7 d， 平均（4.5±2.7）d。 結(jié)論 萬(wàn)古霉素可引起重癥肺炎患兒可逆性的白細(xì)胞減少， 使用期間應(yīng)加強(qiáng)血液常規(guī)監(jiān)測(cè)， 避免合并藥物熱時(shí)造成臨床誤診。

【關(guān)鍵詞】 萬(wàn)古霉素；白細(xì)胞減少；重癥肺炎

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.068

萬(wàn)古霉素是一種糖肽類抗生素， 是兒科患兒革蘭陽(yáng)性菌感染的首選藥物。主要作用機(jī)制為抑制細(xì)胞壁的蛋白質(zhì)合成， 從而改變細(xì)胞壁的通透性， 并阻礙RNA的合成。兒童重癥肺炎多為金黃色葡萄球菌感染， 其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染是重癥肺炎兒童死亡的重要原因之一[1-3]。根據(jù)萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用劑量中國(guó)專家共識(shí)， 萬(wàn)古霉素是MRSA重癥感染的首選， 但使用過(guò)程中易出現(xiàn)過(guò)敏性休克、腎功能不全、紅人綜合征等不良反應(yīng)， 其中對(duì)中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道較少[4， 5]。本研究分析28例兒童重癥肺炎使用萬(wàn)古霉素發(fā)生中性粒細(xì)胞減少， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇本院2013年10月～2016年10月使用萬(wàn)古霉素的28例重癥肺炎患兒， 其中男17例， 平均年齡（6.7±4.4）歲；女11例， 平均年齡（5.8±5.2）歲。誘發(fā)因素：萬(wàn)古霉素24例， 萬(wàn)古霉素合并其他抗感染藥物4例。入選病例均符合1987年國(guó)家衛(wèi)計(jì)委（原衛(wèi)生部）頒布的小兒重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；白細(xì)胞減少標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]， 在使用萬(wàn)古霉素期間白細(xì)胞<4×109/L。排除合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全患兒以及服用其他可能致白細(xì)胞減少藥物患兒。

1. 2 方法 回顧性分析28例萬(wàn)古霉素引起白細(xì)胞減少患兒的臨床資料， 對(duì)患兒用藥劑量、用藥時(shí)間、合并用藥、臨床表現(xiàn)、用藥前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、其他不良反應(yīng)及處理、預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2. 1 用藥情況 28例患兒在治療期間使用萬(wàn)古霉素， 4例患兒合并使用了其他抗感染藥物， 分別為頭孢曲松1例， 頭孢他啶1例， 頭孢哌酮1例， 亞胺培南西司他丁1例。所有患兒均為明確的肺部感染患兒， 在初始治療的同時(shí)均取患兒痰液送檢培養(yǎng)。其中8例肺部感染癥狀體征明確但痰液培養(yǎng)結(jié)果為陰性， 剩余20例均根據(jù)痰液培養(yǎng)結(jié)果用藥。萬(wàn)古霉素的劑量用法為兒童嬰兒40 mg/（kg·d）， 分2～4次靜脈滴注， >60 min/次。根據(jù)本院院內(nèi)感染細(xì)菌分布及小兒重癥肺炎治療指南， 28例患兒用藥基本合理， 未發(fā)現(xiàn)典型的不合理用藥， 無(wú)出現(xiàn)其他不良藥物反應(yīng)。

2. 2 白細(xì)胞減少分布情況 28例患兒中出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)累積用藥， 最少為20 g， 最大為32 g， 中位數(shù)用量為27 g。發(fā)生時(shí)間最短為累積用藥11 d， 最長(zhǎng)為23 d， 中位數(shù)時(shí)間為18 d。白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（3.0～4.0）×109/L有16例， （2.0～3.0）×109/L有9例， <2.0×109/L者有3例。

2. 3 轉(zhuǎn)歸 出現(xiàn)白細(xì)胞減少不良反應(yīng)后， 所有患兒均停止使用萬(wàn)古霉素。3例白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L患兒給予升白細(xì)胞藥物處理， 其余25例未有特殊針對(duì)性處理。所有患兒在1周內(nèi)白細(xì)胞均恢復(fù)正常， 最長(zhǎng)7 d， 最短3 d， 平均恢復(fù)時(shí)間為（4.5±2.7）d。

3 討論

28例重癥肺炎患兒均明確為細(xì)菌性感染， 在萬(wàn)古霉素治療前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞明顯上升。在痰液培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)前曾根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)使用過(guò)多種抗生素， 但效果不佳。20例患兒根據(jù)痰液培養(yǎng)提示為MRSA、耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌， 根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用萬(wàn)古霉素后出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少， 停用萬(wàn)古霉素后白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均得到恢復(fù)， 因此均考慮為萬(wàn)古霉素相關(guān)性白細(xì)胞減少[8]。

有學(xué)者認(rèn)為[9]， 萬(wàn)古霉素引起的白細(xì)胞減少多出現(xiàn)在治療1周或數(shù)周后， 使用累積劑量多>25 g， 與本研究結(jié)果相似。其特點(diǎn)為發(fā)病相對(duì)較晚， 白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少多數(shù)為可逆性， 停用致不良反應(yīng)藥物后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞在2～5 d恢復(fù)正常。目前認(rèn)為藥源性白細(xì)胞減少的機(jī)制主要包括免疫因素和骨髓抑制[10]。免疫破壞機(jī)制認(rèn)為萬(wàn)古霉素進(jìn)入機(jī)體后， 作為半抗原與蛋白質(zhì)結(jié)合成為全抗原， 并具有抗原活性， 從而出現(xiàn)抗原抗體反應(yīng)引起粒細(xì)胞破壞[11]。骨髓抑制機(jī)制認(rèn)為萬(wàn)古霉素可直接影響粒細(xì)胞的DNA合成。根據(jù)萬(wàn)古霉素致白細(xì)胞減少的發(fā)病時(shí)間， 本研究認(rèn)為骨髓移植機(jī)制是該不良反應(yīng)的主要因素。

文獻(xiàn)報(bào)道[12]， 萬(wàn)古霉素引起白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率約為2%， 與血藥濃度無(wú)關(guān)， 通常伴隨癥狀多為咽痛、乏力等不典型癥狀， 合并藥物熱較少見(jiàn)。本研究中24例白細(xì)胞減少癥均未發(fā)現(xiàn)合并藥物熱。有學(xué)者認(rèn)為[13]， 萬(wàn)古霉素所致白細(xì)胞減少合并藥物熱的患兒易誤認(rèn)為臨床感染復(fù)發(fā)， 影響不良反應(yīng)的判斷， 造成臨床判斷錯(cuò)誤及病情延誤。因此使用萬(wàn)古霉素期間需要定期檢查血液常規(guī)， 早期發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少癥。

萬(wàn)古霉素在重癥肺炎患兒中是抗革蘭陽(yáng)性菌的最后一道防線， 具有較高的使用頻率[14]。萬(wàn)古霉素存在除了白細(xì)胞減少外， 還有耳毒、腎毒、肝毒等各種不良反應(yīng)[15]。兒童由于肝腎功能未發(fā)育完善， 并具有與年齡體重相關(guān)的獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)， 因此在使用中應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體化調(diào)整劑量以及目標(biāo)血藥濃度的監(jiān)測(cè)[16， 17]。臨床藥師是發(fā)現(xiàn)和上報(bào)白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)的主體， 在使用萬(wàn)古霉素過(guò)程， 藥師應(yīng)與醫(yī)師共同重視萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)， 做好濃度監(jiān)測(cè)， 保證用藥安全。

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[收稿日期：2017-02-20]